评估 GSK2398852 在 GSK2315698 之后和一起给药的多次治疗期研究

纳入标准：

• 在签署知情同意书时年龄在 18 至 80 岁之间。
• 男性和女性。

男性：

具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须遵守以下避孕要求，从研究药物的第一次剂量开始到最后一次研究药物后五个终末半衰期后的精子发生周期。 输精管结扎术并记录无精子症。

男用避孕套加上伴侣使用以下避孕方法之一：避孕皮下植入物、宫内节育器或宫内节育系统、复方口服避孕药或注射孕激素、阴道避孕环、经皮避孕贴片。

这是满足以下葛兰素史克 (GSK) 高效定义的所有方法的完整列表：如果始终如一地正确使用，并且在适用时，按照产品标签，每年的失败率低于 1% . 对于非产品方法（例如，雄性不育），研究人员确定什么是一致且正确的使用方法。 GSK 定义基于人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH) 提供的定义。

研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法。

女性

女性受试者如果未怀孕（经尿液人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 检测阴性）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

• 非生殖潜能定义为： 绝经前女性有以下情况之一： 有记录的输卵管结扎；记录在案的宫腔镜输卵管阻塞手术，并随访确认双侧输卵管阻塞；子宫切除术；记录双侧卵巢切除术。

绝经定义为：60岁；自发性闭经十二 (12) 个月，具有适当的临床特征，例如 年龄合适，> 45 岁，没有激素替代疗法 (HRT) 或药物抑制月经周期（例如 亮丙瑞林治疗）在有疑问的情况下，血液样本同时检测卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平与绝经期一致（参考实验室参考范围以了解确认水平）。 接受 HRT 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续接受 HRT，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。

• 生殖潜能并同意从研究药物首次给药前 30 天起遵循经修改的具有生殖潜能女性 (FRP) 避免怀孕的高效方法列表中列出的选项之一（如研究方案中所述），并且直到最后一次研究药物给药后 3 个月。

研究者负责确保受试者了解如何正确使用这些避孕方法

• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制
• CMR 上的晚期钆增强 (LGE) 表明心脏淀粉样变性
• CMR 上的 LV 质量 > 200 克 (g) 第 1 组的纳入标准
• 转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白 (ATTR) 心肌病 (CM)
• 诊断为遗传性 ATTR 淀粉样变性的受试者应具有通过基因分型证明的已知淀粉样蛋白转甲状腺素蛋白 (TTR) 突变，并且被认为主要与心肌病相关，并且满足以下条件之一： 通过刚果红染色和交叉中的绿色双折射对淀粉样蛋白进行明确的组织化学鉴定在心脏或其他组织活检中使用偏振光，并通过免疫组织化学或蛋白质组学分析将 TTR 鉴定为淀粉样原纤维蛋白。

或闪烁显像：99m^Tc-DPD 具有 2 级心脏摄取或 99m^Tc-PYP 具有 2 级或 3 级心脏摄取。

• 诊断为野生型 ATTR-CM 的受试者必须通过基因分型呈阴性并具有以下条件之一：通过刚果红染色和心脏或其他组织活检中交叉偏振光中的绿色双折射对淀粉样蛋白进行明确的组织化学鉴定，并将 TTR 鉴定为通过免疫组织化学或蛋白质组学分析或闪烁显像 99m^Technetium-dicarboxypropane diphosphonate (99m^Tc-DPD) 具有 2 级心脏摄取或 99m^Technetium-pyrophosphate (99m^Tc-PYP) 具有 2 级或 3 级心脏摄取。
• 筛选前 3 个月纽约心脏协会 (NYHA) 2 级或 3 级临床稳定

第 2 组的纳入标准

• 受试者被医学诊断为 AL 淀粉样变性，需要化疗或自体干细胞移植，基于：

AL 淀粉样变性通过免疫组织化学染色活检或 AL 淀粉样原纤维类型的蛋白质组学鉴定，在具有明确单克隆丙种球蛋白病的受试者中，其中所有已知相关淀粉样蛋白基因的致病突变已被排除

• 筛选前 3 个月的 NYHA 2 级或 3 级临床稳定
• >=完成任何化疗线后或自体干细胞移植后 6 个月，并且已达到非常好的部分反应 (VGPR) 或完全反应 (CR)，并且不需要血液学维持治疗

第 3 组的纳入标准

• 新诊断的 AL 淀粉样变性基于：

AL 淀粉样变性通过免疫组织化学染色活检或 AL 淀粉样蛋白原纤维类型的蛋白质组学鉴定在具有确定的单克隆丙种球蛋白病的受试者中证实 AL 淀粉样变性，其中所有已知相关淀粉样蛋白基因的致病突变已被排除

• 梅奥 II 期或 IIIa 期
• 在一线化疗的前三个周期中确认游离轻链完全反应 (CR)，其中至少第一个周期使用环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松 (CyBorD)。

排除标准：

• 心肌病主要由非淀粉样蛋白疾病引起（例如 缺血性心脏病；心脏瓣膜病）
• 使用 Fredericia 公式 (QTcF) 从心电图上的 Q 波到点 T 的间隔 > 500 毫秒 (msec)
• 持续/有症状的单形性室性心动过速 (VT)，或快速多形性 VT，筛选时
• 不稳定心力衰竭定义为在筛选后 1 个月内因恶化、失代偿性心力衰竭或晕厥发作而紧急住院。

植入式心脏除颤器 (ICD) 或永久起搏器 (PPM) 筛选

• N 末端 pro b 型利钠肽 [(NT)-proBNP] >8500 纳克 (ng)/ 升 (L)
• 筛选时肾小球滤过率 (GFR) < 40 毫升 (mL)/分钟 (min)
• 任何活跃和持续的皮肤病
• 任何类型痴呆症的现有诊断
• 在研究过程中，有同种异体干细胞移植史、既往实体器官移植史，或预期进行实体器官移植或左心室辅助装置 (LVAD) 植入。
• 最近 5 年内的恶性肿瘤，但已成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
• 筛选后 6 个月内发生急性冠状动脉综合征或任何形式的冠状动脉血运重建手术（包括冠状动脉旁路移植术 [CABG]）。
• 筛选后 6 个月内发生中风，或筛选后 3 个月内发生短暂性脑缺血发作 (TIA)
• 主要研究者 (PI) 认为有症状的、临床上显着的自主神经病变将排除研究治疗的给药
• 低白蛋白血症（血清白蛋白 < 30 g/L）
• 筛选期间未控制的高血压
• 丙氨酸转氨酶 ALT >3x 正常上限 (ULN) 且胆红素 >1.5xULN（分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的，如果胆红素是分馏的和直接胆红素
• 主要研究者 (PI) 或指定人员认为筛选时的外周水肿可能会阻止皮下给药的 CPHPC 的充分吸收
• 筛查期间尿液试纸呈阳性 (>1+)，调查表明肾小球血尿。 如果发现其他原因，则可以在异常解决后入组受试者
• 存在任何共病或不受控制的医疗状况（例如 糖尿病），研究者认为这会增加受试者的潜在风险。 如果不确定患者的资格，研究者应与医疗监督员联系
• 筛选期间或研究治疗药物首次给药前 3 个月内乙型肝炎丙型肝炎和/或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性
• 不愿意或不能遵循协议中概述的程序
• 使用 GSK2315698 (CPHPC)，或在筛选后 3 个月内参与涉及 CPHPC 的单独临床试验
• 筛选后 28 天内按照方案使用的任何禁用的伴随药物
• 筛选后 84 天内捐献的血液或血液制品超过 500 mL
• 哺乳期女性
• 静脉通路不良或不合适
• 在筛选后 6 个月或研究药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用另一种研究药物、生物制剂或设备进行治疗。
• 对任何研究药物或其代谢物敏感的历史或药物或其他过敏的历史，研究者或医疗监督员认为禁忌他们参与心脏磁共振 (CMR) 扫描
• 筛查时确定的严重程度足以排除仰卧位扫描的端坐呼吸
• 磁共振成像 (MRI) 造影剂的禁忌症
• 由于身体尺寸（周长）而无法放入扫描仪内部

• MRI 扫描禁忌症（根据当地 MRI 安全问卷评估），包括但不限于：

  • 颅内动脉瘤夹（杉田除外）或其他金属物体
  • 未去除的眼眶内金属碎片
  • 起搏器或其他植入式心律管理/监测设备和非 MR 条件性心脏瓣膜
  • 内耳植入物

  • 幽闭恐惧症史

    99m^TC-PYP 或 99mTC-DPD 骨示踪剂射线照相术

• 足够严重的端坐呼吸以排除在筛选时确定的仰卧扫描
• 以前对放射性同位素骨示踪剂有过敏反应
• 先前包含在涉及核医学、正电子发射断层扫描 (PET) 或具有显着辐射负荷的放射学研究的研究方案中（在过去的 3 年中，除了自然背景辐射外，显着的辐射负荷被定义为 10 mSv）。

第 1 组的排除标准

有以下任何一项：

• 满足 AL 淀粉样变性诊断标准
• TTR 多发性神经病和/或颅内 TTR 受累，包括眼科疾病
• 非淀粉样变性相关的慢性肝病（吉尔伯特综合征或临床无症状胆结石除外）
• 血小板计数 < 125x10^9 / L

第 2 组的排除标准

• 非淀粉样变性引起的慢性肝病或当前活动性肝病或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。

第 3 组的排除标准

• 非淀粉样变性引起的慢性肝病或当前活动性肝病或胆道疾病（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 血小板计数 < 75x10^9 /L