Studie met meerdere behandelingssessies om GSK2398852 te beoordelen toegediend volgend op en samen met GSK2315698

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 80 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Mannelijk en vrouwelijk.

reuen:

Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie voor een cyclus van spermatogenese na vijf terminale halfwaardetijden na de laatste dosis studiemedicatie. Vasectomie met documentatie van azoöspermie.

Condoom voor mannen plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptiemogelijkheden: anticonceptiemiddel onder de huid, intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem, gecombineerd oraal anticonceptiemiddel of injecteerbaar progestageen, anticonceptieve vaginale ring, percutane anticonceptiepleisters.

Dit is een allesomvattende lijst van methoden die voldoen aan de volgende GlaxoSmithKline (GSK)-definitie van zeer effectief: met een uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik en, indien van toepassing, in overeenstemming met het productlabel . Voor niet-productmethoden (bijv. mannelijke steriliteit) bepaalt de onderzoeker wat consistent en correct gebruik is. De GSK-definitie is gebaseerd op de definitie van de International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.

Vrouwtjes

Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve Urine humaan choriongonadotrofine [hCG]-test), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

• Niet-reproductief vermogen gedefinieerd als: premenopauzale vrouwen met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders; Gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-upbevestiging van bilaterale eileidersocclusie; hysterectomie; Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.

Postmenopauzaal gedefinieerd als: 60 jaar oud; Twaalf (12) maanden spontane amenorroe met een geschikt klinisch profiel, b.v. geschikt voor de leeftijd, > 45 jaar, zonder hormoonsubstitutietherapie (HST) of medische onderdrukking van de menstruatiecyclus (bijv. behandeling met leuprolide) in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH)- en oestradiolspiegels die overeenkomen met de menopauze (raadpleeg laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende niveaus). Vrouwen die HST gebruiken en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.

• Reproductief potentieel en stemt ermee in een van de opties te volgen die worden vermeld in de gewijzigde lijst van zeer effectieve methoden om zwangerschap te voorkomen bij vrouwen met reproductief potentieel (FRP) (zoals vermeld in het onderzoeksprotocol) vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en tot 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.

De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken

• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier
• Late Gadolinum-verbetering (LGE) op CMR indicatief voor cardiale amyloïdose
• LV-massa op CMR > 200 gram (g) Opnamecriteria voor groep 1
• Transthyretine amyloïde (ATTR) cardiomyopathie (CM)
• Proefpersonen met een diagnose van erfelijke ATTR-amyloïdose moeten een bekende amyloïdogene transthyretine (TTR)-mutatie hebben, aangetoond door genotypering EN waarvan wordt erkend dat deze primair geassocieerd is met cardiomyopathie EN een van de volgende: Definitieve histochemische identificatie van amyloïde door Congo-rode kleuring en groene dubbele breking in gekruiste gepolariseerd licht in hart- of ander weefselbiopsie en identificatie van TTR als het amyloïde fibril-eiwit, hetzij door immunohistochemie of proteomische analyse.

Of Scintigrafie: 99m^Tc-DPD met cardiale opname graad 2 of 99m^Tc-PYP met cardiale opname graad 2 of 3.

• Proefpersonen met de diagnose wild-type ATTR-CM moeten negatief zijn door genotypering en een van de volgende kenmerken hebben: Duidelijke histochemische identificatie van amyloïde door Congo-rode kleuring en groene dubbele breking in gekruist gepolariseerd licht in hart- of ander weefselbiopten en identificatie van TTR als de amyloïdfibrileiwit ofwel door immunohistochemie of proteomische analyse OF Scintigrafie 99m^Technetium-dicarboxypropaandifosfonaat (99m^Tc-DPD) met graad 2 cardiale opname of 99m^ Technetium-pyrofosfaat (99m^Tc-PYP) met graad 2 of 3 cardiale opname.
• Klinisch stabiel in New York Heart Association (NYHA) klasse 2 of 3 gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening

Inclusiecriteria voor groep 2

• Onderwerp medisch gediagnosticeerd met AL-amyloïdose die chemotherapie of een autologe stamceltransplantatie nodig heeft gehad op basis van:

AL-amyloïdose bevestigd door biopsie met immunohistochemische kleuring of proteomische identificatie van AL-amyloïde fibriltype, bij personen met duidelijke monoklonale gammopathie bij wie oorzakelijke mutaties van alle bekende relevante amyloïdogene genen zijn uitgesloten

• Klinisch stabiel in NYHA klasse 2 of 3 gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening
• >=6 maanden na voltooiing van een chemokuur, of na autologe stamceltransplantatie, en een zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) of een volledige respons (CR) te hebben bereikt, en zonder de noodzaak van hematologische onderhoudstherapieën

Inclusiecriteria voor groep 3

• Nieuw gediagnosticeerde AL-amyloïdose op basis van:

AL-amyloïdose bevestigd door biopsie met immunohistochemische kleuring of proteomische identificatie van AL-amyloïde fibriltype bij personen met duidelijke monoklonale gammopathie bij wie oorzakelijke mutaties van alle bekende relevante amyloïdogene genen zijn uitgesloten

• Mayo stadium II of IIIa
• Bevestigde volledige respons van de vrije lichte keten (CR) tijdens de eerste drie cycli van eerstelijns chemotherapie, waarbij ten minste de eerste cyclus met cyclofosfamide, bortezomib, dexamethason (CyBorD) was.

Uitsluitingscriteria:

• Cardiomyopathie voornamelijk veroorzaakt door niet-amyloïde ziekten (bijv. ischemische hartziekte; hartklepaandoening)
• Interval van de Q-golf op het ECG tot punt T met behulp van de formule van Fredericia (QTcF) > 500 milliseconde (msec)
• Aanhoudende / symptomatische monomorfe ventriculaire tachycardie (VT), of snelle polymorfe VT, bij screening
• Onstabiel hartfalen gedefinieerd als spoedopname in het ziekenhuis wegens verergering, of gedecompenseerd hartfalen, of syncope-episode binnen 1 maand na screening.

Implanteerbare hartdefibrillator (ICD) of permanente pacemaker (PPM) bij screening

• N-terminaal pro b-type natriuretisch peptide [(NT)-proBNP] >8500 nanogram (ng)/liter (L)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bij screening < 40 milliliter (ml)/minuut (min)
• Elke actieve en aanhoudende dermatologische aandoening
• Bestaande diagnose van elke vorm van dementie
• Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie, eerdere solide-orgaantransplantatie, of verwachte solide-orgaantransplantatie, of implantatie van een linkerventrikelhulpmiddel (LVAD), tijdens de studie.
• Maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de cervix dat met succes is behandeld.
• Acuut coronair syndroom, of enige vorm van coronaire revascularisatieprocedure (inclusief coronaire bypassoperatie [CABG]), binnen 6 maanden na screening.
• Beroerte binnen 6 maanden na screening of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 3 maanden na screening
• Symptomatische, klinisch significante autonome neuropathie waarvan de Principal Investigator (PI) meent dat het toedienen van onderzoeksbehandeling onmogelijk zal zijn
• Hypoalbuminemie (serumalbumine < 30 g/L)
• Ongecontroleerde hypertensie tijdens screening
• Alaninetransaminase ALAT >3x bovengrens van normaal (ULN) EN bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine
• Perifeer oedeem bij Screening dat naar de mening van de Prinicpal Investigator (PI) of aangewezen persoon adequate absorptie van subcutaan toegediend CPHPC zou kunnen voorkomen
• Urinepeilstok positief (>1+) voor bloed tijdens screening met onderzoek dat wijst op glomerulaire hematurie. Als andere oorzaken worden vastgesteld, kunnen proefpersonen worden ingeschreven zodra de afwijking is verholpen
• Aanwezigheid van een comorbide of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. diabetes mellitus), wat naar de mening van de onderzoeker het potentiële risico voor de proefpersoon zou vergroten. De onderzoeker dient contact op te nemen met de medische monitor als er onzekerheid bestaat over de geschiktheid van een patiënt
• Positieve test op hepatitis B, hepatitis C en/of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) tijdens screening, of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen
• Gebruik van GSK2315698 (CPHPC), of deelname aan een afzonderlijk klinisch onderzoek met CPHPC binnen 3 maanden na screening
• Alle verboden gelijktijdige medicatie volgens protocol binnen 28 dagen na screening
• Donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 84 dagen na screening
• Zogende vrouwtjes
• Slechte of ongeschikte veneuze toegang
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel, biologisch agens of apparaat binnen 6 maanden na screening, of 5 halfwaardetijden van het studiemiddel, welke van de twee het langst is.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of metabolieten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert CARDIALE MAGNETISCHE RESONANTIE (CMR) SCANNEN
• Orthopneu van voldoende ernst om scannen in rugligging uit te sluiten, zoals vastgesteld bij screening
• Contra-indicatie voor contrastmiddelen met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
• Past niet in de scanner vanwege lichaamsgrootte (omtrek)

• Contra-indicatie voor MRI-scanning (zoals beoordeeld door lokale MRI-veiligheidsvragenlijst), inclusief maar niet beperkt tot:

  • Intracraniale aneurysmaclips (behalve Sugita) of andere metalen voorwerpen
  • Intra-orbitale metaalfragmenten die niet zijn verwijderd
  • Pacemakers of andere geïmplanteerde apparaten voor hartritmebeheersing/bewaking en niet-MR voorwaardelijke hartkleppen
  • Implantaten in het binnenoor

  • Geschiedenis van claustrofobie

    99m^TC-PYP OF 99mTC-DPD BOTTRACER RADIOSCINTOGRAFIE

• Orthopneu van voldoende ernst om scannen in rugligging uit te sluiten, zoals vastgesteld bij Screening
• Eerdere allergische reactie op radio-isotoop-bottracers
• Eerdere opname in een onderzoeksprotocol met betrekking tot nucleaire geneeskunde, positronemissietomografie (PET) of radiologisch onderzoek met significante stralingsbelasting (een significante stralingsbelasting wordt gedefinieerd als 10 mSv naast natuurlijke achtergrondstraling, in de voorgaande 3 jaar).

Uitsluitingscriteria voor groep 1

Heeft een van de volgende kenmerken:

• Vervulling van diagnostische criteria voor AL-amyloïdose
• TTR-polyneuropathie en/of intracraniële TTR-betrokkenheid, waaronder oftalmologische aandoeningen
• Niet-amyloïdose-gerelateerde chronische leverziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of klinisch asymptomatische galstenen)
• Aantal bloedplaatjes < 125x10^9 / L

Uitsluitingscriteria voor groep 2

• Chronische leverziekte of huidige actieve lever- of galziekte die niet te wijten is aan amyloïdose (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).

Uitsluitingscriteria voor Groep 3

• Chronische leverziekte of huidige actieve lever- of galziekte die niet te wijten is aan amyloïdose (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Aantal bloedplaatjes < 75x10^9 /L