Undersøgelse af flere behandlingssessioner til vurdering af GSK2398852 administreret efter og sammen med GSK2315698

Inklusionskriterier:

• Mellem 18 og 80 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Hankøn og hunkøn.

Mænd:

Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin for en spermatogenesecyklus efter fem terminale halveringstider efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Vasektomi med dokumentation for azoospermi.

Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående svangerskabsforebyggende muligheder: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, intrauterint udstyr eller intrauterint system, kombineret oralt præventionsmiddel eller injicerbart gestagen, svangerskabsforebyggende vaginalring, perkutane præventionsplastre.

Dette er en altomfattende liste over de metoder, der opfylder følgende GlaxoSmithKline (GSK) definition af yderst effektive: have en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de bruges konsekvent og korrekt og, når det er relevant, i overensstemmelse med produktetiketten . For ikke-produktmetoder (f.eks. mandlig sterilitet) bestemmer investigator, hvad der er konsekvent og korrekt brug. GSK-definitionen er baseret på definitionen fra den internationale konference om harmonisering af tekniske krav til registrering af lægemidler til mennesker (ICH).

Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.

Kvinder

En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ urin human choriongonadotropin [hCG]-test), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Ikke-reproduktionspotentiale defineret som: Præmenopausale kvinder med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligering; Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion; Hysterektomi; Dokumenteret Bilateral Oophorectomy.

Postmenopausal defineret som: 60 år gammel; Tolv (12) måneders spontan amenoré med en passende klinisk profil, f.eks. passende alder, > 45 år, i fravær af hormonsubstitutionsterapi (HRT) eller medicinsk undertrykkelse af menstruationscyklussen (f. leuprolidbehandling) i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen (se laboratoriereferenceintervaller for bekræftende niveauer). Kvinder på HRT, og hvis overgangsalderens status er i tvivl, skal bruge en af ​​de yderst effektive præventionsmetoder, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding.

• Reproduktionspotentiale og accepterer at følge en af ​​mulighederne, der er anført i den ændrede liste over højeffektive metoder til at undgå graviditet hos kvinder med reproduktionspotentiale (FRP) (som nævnt i undersøgelsesprotokol) fra 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og indtil 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder

• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen
• Late-Gadolinum enhancement (LGE) på CMR, der indikerer hjerteamyloidose
• LV-masse på CMR > 200 gram (g) Inklusionskriterier for gruppe 1
• Transthyretin amyloid (ATTR) kardiomyopati (CM)
• Forsøgspersoner med diagnosen arvelig ATTR-amyloidose bør have en kendt amyloidogen transthyretin (TTR)-mutation påvist ved genotypebestemmelse OG er anerkendt for primært at være forbundet med kardiomyopati OG en af ​​følgende: Definitiv histokemisk identifikation af amyloid ved Congo rød farvning og grøn dobbeltbrydning polariseret lys i hjerte- eller anden vævsbiopsi og identifikation af TTR som amyloidfibrilproteinet enten ved immunhistokemi eller proteomanalyse.

Eller scintigrafi: 99m^Tc-DPD med grad 2 hjerteoptagelse eller 99m^Tc-PYP med enten grad 2 eller 3 hjerteoptagelse.

• Forsøgspersoner med diagnosen vildtype ATTR-CM skal være negative ved genotypebestemmelse og have en af ​​følgende: Definitiv histokemisk identifikation af amyloid ved Congo rød farvning og grøn dobbeltbrydning i krydspolariseret lys i hjerte- eller anden vævsbiopsi og identifikation af TTR som amyloid fibrilprotein enten ved immunhistokemi eller proteomisk analyse ELLER scintigrafi 99m^Technetium-dicarboxypropandiphosphonat (99m^Tc-DPD) med Grad 2 hjerteoptagelse eller 99m^ Technetium-pyrophosphat (99m^Tc-PYP-uptak) 99m^Tc-PYPtake) .
• Klinisk stabil i New York Heart Association (NYHA) klasse 2 eller 3 i de 3 måneder forud for screening

Inklusionskriterier for gruppe 2

• Person, der er medicinsk diagnosticeret med AL-amyloidose, som har krævet kemoterapi eller en autolog stamcelletransplantation baseret på:

AL-amyloidose bekræftet ved biopsi med immunhistokemisk farvning eller proteomisk identifikation af AL-amyloidfibril-type, hos personer med decideret monoklonal gammopati, hos hvem kausative mutationer af alle kendte relevante amyloidogene gener er blevet udelukket

• Klinisk stabil i NYHA klasse 2 eller 3 i de 3 måneder forud for screening
• >=6 måneder efter at have afsluttet en hvilken som helst linje af kemoterapi eller efter autolog stamcelletransplantation, og efter at have opnået enten et meget godt partielt respons (VGPR) eller et komplet respons (CR) og uden behov for hæmatologiske vedligeholdelsesterapier

Inklusionskriterier for gruppe 3

• Nydiagnosticeret AL amyloidose baseret på:

AL-amyloidose bekræftet ved biopsi med immunhistokemisk farvning eller proteomisk identifikation af AL-amyloidfibril-type hos personer med decideret monoklonal gammopati, hos hvem kausative mutationer af alle kendte relevante amyloidogene gener er blevet udelukket

• Mayo fase II eller IIIa
• Bekræftet fri let kæde komplet respons (CR) under de første tre cyklusser af førstelinje kemoterapi, hvor mindst den første cyklus har været med cyclophosphamid, bortezomib, dexamethason (CyBorD).

Ekskluderingskriterier:

• Kardiomyopati primært forårsaget af ikke-amyloide sygdomme (f. Iskæmisk hjertesygdom; hjerteklapsygdom)
• Interval fra Q-bølgen på EKG til punkt T ved hjælp af Fredericias formel (QTcF) > 500 millisekund (msec)
• Vedvarende/symptomatisk monomorf ventrikulær takykardi (VT) eller hurtig polymorf VT ved screening
• Ustabilt hjertesvigt defineret som akut hospitalsindlæggelse for forværring eller dekompenseret hjertesvigt eller synkopal episode inden for 1 måned efter screening.

Implanterbar hjertedefibrillator (ICD) eller permanent pacemaker (PPM) ved screening

• N-terminal pro b-type natriuretisk peptid [(NT)-proBNP] >8500 nanogram (ng)/ liter (L)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved screening < 40 milliliter (mL)/minut (min)
• Enhver aktiv og vedvarende dermatologisk tilstand
• Eksisterende diagnose af enhver form for demens
• Anamnese med allogen stamcelletransplantation, tidligere solid organtransplantation eller forventet at gennemgå solid organtransplantation eller venstre ventrikulær assisterende enhed (LVAD) implantation i løbet af undersøgelsen.
• Malignitet inden for de sidste 5 år, bortset fra basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet behandlet med succes.
• Akut koronarsyndrom eller enhver form for koronar revaskulariseringsprocedure (inklusive koronar bypasstransplantation [CABG]) inden for 6 måneder efter screening.
• Slagtilfælde inden for 6 måneder efter screening eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 3 måneder efter screening
• Symptomatisk, klinisk signifikant autonom neuropati, som Principal Investigator (PI) mener vil udelukke administration af undersøgelsesbehandling
• Hypoalbuminæmi (serumalbumin < 30 g/L)
• Ukontrolleret hypertension under screening
• Alanintransaminase ALT >3x øvre normalgrænse (ULN) OG bilirubin >1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin
• Perifert ødem ved screening, som efter den primære investigator (PI) eller udpegede kan forhindre tilstrækkelig absorption af subkutant administreret CPHPC
• Urinpinde positiv (>1+) for blod under screening med undersøgelse, der indikerer glomerulær hæmaturi. Hvis andre årsager identificeres, kan forsøgspersoner tilmeldes, når abnormiteten er løst
• Tilstedeværelse af enhver comorbid eller en ukontrolleret medicinsk tilstand (f. diabetes mellitus), hvilket efter investigators mening ville øge den potentielle risiko for forsøgspersonen. Investigator bør tage kontakt med den medicinske monitor, hvor der er usikkerhed om en patients berettigelse
• Positiv test for hepatitis B hepatitis C og/eller human immundefektvirus (HIV) under screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen
• Brug af GSK2315698 (CPHPC) eller deltagelse i et separat klinisk forsøg, der involverer CPHPC inden for 3 måneder efter screening
• Enhver forbudt samtidig medicin i henhold til protokol inden for 28 dage efter screening
• Donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 84 dage efter screening
• Diegivende hunner
• Dårlig eller uegnet venøs adgang
• Behandling med et andet forsøgslægemiddel, biologisk middel eller udstyr inden for 6 måneder efter screening eller 5 halveringstider af undersøgelsesmidlet, alt efter hvad der er længst.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller metabolit deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Ortopnø af tilstrækkelig sværhedsgrad til at udelukke liggende scanning som bestemt ved screening
• Kontraindikation til kontrastmidler til magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
• Manglende evne til at passe ind i scanneren på grund af kropsstørrelse (omkreds)

• Kontraindikation for MR-scanning (som vurderet af lokalt MR-sikkerhedsspørgeskema), som omfatter, men ikke er begrænset til:

  • Intrakranielle aneurismeklemmer (undtagen Sugita) eller andre metalliske genstande
  • Intraorbitale metalfragmenter, der ikke er blevet fjernet
  • Pacemakere eller andre implanterede hjerterytmestyrings-/monitoreringsanordninger og ikke-MR betingede hjerteklapper
  • Inderøreimplantater

  • Historien om klaustrofobi

    99m^TC-PYP ELLER 99mTC-DPD BONE TRACER RADIOSCINTOGRAFI

• Ortopnø af tilstrækkelig sværhedsgrad til at udelukke liggende scanning som bestemt ved screening
• Tidligere allergisk reaktion på radioisotop knoglesporere
• Tidligere optagelse i en forskningsprotokol, der involverer nuklearmedicin, positronemissionstomografi (PET) eller radiologiske undersøgelser med betydelig strålingsbelastning (en betydelig strålingsbelastning defineres som 10 mSv ud over naturlig baggrundsstråling, i de foregående 3 år).

Eksklusionskriterier for gruppe 1

Har nogen af ​​følgende:

• Opfyldelse af diagnostiske kriterier for AL amyloidose
• TTR polyneuropati og/eller intrakraniel TTR involvering inklusive oftalmologisk sygdom
• Ikke-amyloidose-relateret kronisk leversygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller klinisk asymptomatiske galdesten)
• Blodpladeantal < 125x10^9 / L

Eksklusionskriterier for gruppe 2

• Kronisk leversygdom eller nuværende aktiv lever- eller galdesygdom, der ikke kan tilskrives amyloidose (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).

Eksklusionskriterier for gruppe 3

• Kronisk leversygdom eller nuværende aktiv lever- eller galdesygdom, der ikke kan tilskrives amyloidose (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Blodpladeantal < 75x10^9 /L