Estudio de sesión de tratamiento múltiple para evaluar GSK2398852 administrado después y junto con GSK2315698

Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 80 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Hombre y mujer.

Hombres:

Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio para un ciclo de espermatogénesis después de cinco semividas terminales después de la última dosis del medicamento del estudio. Vasectomía con documentación de azoospermia.

Condón masculino más el uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas: implante subdérmico anticonceptivo, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, anticonceptivo oral combinado o progestágeno inyectable, anillo vaginal anticonceptivo, parches anticonceptivos percutáneos.

Esta es una lista completa de los métodos que cumplen con la siguiente definición de GlaxoSmithKline (GSK) de altamente efectivo: tener una tasa de falla de menos del 1 % por año cuando se usa de manera constante y correcta y, cuando corresponde, de acuerdo con la etiqueta del producto . Para los métodos sin productos (p. ej., esterilidad masculina), el investigador determina cuál es el uso consistente y correcto. La definición de GSK se basa en la definición proporcionada por la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH).

El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.

Hembras

Una mujer es elegible para participar si no está embarazada (confirmado por una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana [hCG] en orina), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

• Potencial no reproductivo definido como: Mujeres premenopáusicas con uno de los siguientes: Ligadura de trompas documentada; Procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral; Histerectomía; Ooforectomía bilateral documentada.

Posmenopáusica definida como: 60 años; Doce (12) meses de amenorrea espontánea con un perfil clínico adecuado, p. apropiado para la edad, > 45 años, en ausencia de terapia de reemplazo hormonal (TRH) o supresión médica del ciclo menstrual (p. tratamiento con leuprolide) en casos dudosos, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia (consulte los rangos de referencia de laboratorio para niveles de confirmación). Las mujeres en TRH y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

• Potencial reproductivo y acepta seguir una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos altamente efectivos para evitar el embarazo en mujeres con potencial reproductivo (FRP) (como se menciona en el protocolo del estudio) desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

El investigador es responsable de garantizar que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.

• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento
• Realce tardío de gadolinio (LGE) en RMC indicativo de amiloidosis cardíaca
• Masa VI en RMC > 200 gramos (g) Criterios de inclusión para el Grupo 1
• Miocardiopatía por transtiretina amiloide (ATTR) (CM)
• Los sujetos con un diagnóstico de amiloidosis ATTR hereditaria deben tener una mutación de transtiretina amiloidogénica (TTR) conocida demostrada por genotipificación Y se reconoce que está asociada principalmente con miocardiopatía Y uno de los siguientes: Identificación histoquímica definitiva de amiloide mediante tinción con rojo Congo y birrefringencia verde en luz polarizada en biopsia de tejido cardíaco o de otro tipo e identificación de TTR como la proteína de fibrillas de amiloide mediante inmunohistoquímica o análisis proteómico.

O gammagrafía: 99m^Tc-DPD con captación cardíaca de grado 2 o 99m^Tc-PYP con captación cardíaca de grado 2 o 3.

• Los sujetos con un diagnóstico de ATTR-CM de tipo salvaje deben ser negativos por genotipado y tener uno de los siguientes: Identificación histoquímica definitiva de amiloide por tinción con rojo Congo y birrefringencia verde en luz polarizada cruzada en biopsia cardíaca u otro tejido e identificación de TTR como el proteína de fibrilla amiloide mediante inmunohistoquímica o análisis proteómico O gammagrafía 99m^Tecnecio-dicarboxipropano difosfonato (99m^Tc-DPD) con captación cardíaca de grado 2 o 99m^Tecnecio-pirofosfato (99m^Tc-PYP) con captación cardíaca de grado 2 o 3.
• Clínicamente estable en la clase 2 o 3 de la New York Heart Association (NYHA) durante los 3 meses anteriores a la selección

Criterios de Inclusión para el Grupo 2

• Sujeto diagnosticado médicamente con amiloidosis AL que ha requerido quimioterapia o un trasplante autólogo de células madre basado en:

Amiloidosis AL confirmada por biopsia con tinción inmunohistoquímica o identificación proteómica del tipo de fibrillas de amiloide AL, en sujetos con gammapatía monoclonal definida en quienes se han excluido las mutaciones causales de todos los genes amiloidogénicos relevantes conocidos

• Clínicamente estable en la clase 2 o 3 de la NYHA durante los 3 meses anteriores a la selección
• >=6 meses después de completar cualquier línea de quimioterapia, o después de un trasplante autólogo de células madre, y haber alcanzado una muy buena respuesta parcial (VGPR) o una respuesta completa (RC), y sin necesidad de terapias hematológicas de mantenimiento

Criterios de Inclusión para el Grupo 3

• Amiloidosis AL recién diagnosticada basada en:

Amiloidosis AL confirmada por biopsia con tinción inmunohistoquímica o identificación proteómica del tipo de fibrillas de amiloide AL en sujetos con gammapatía monoclonal definida en quienes se han excluido las mutaciones causales de todos los genes amiloidogénicos relevantes conocidos

• Mayo estadio II o IIIa
• Respuesta completa (CR) de cadenas ligeras libres confirmada durante los primeros tres ciclos de quimioterapia de primera línea donde al menos el primer ciclo ha sido con ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona (CyBorD).

Criterio de exclusión:

• Miocardiopatía causada principalmente por enfermedades no amiloides (p. enfermedad isquémica del corazón; enfermedad cardíaca valvular)
• Intervalo desde la onda Q en el ECG hasta el punto T utilizando la fórmula de Fredericia (QTcF) > 500 milisegundos (mseg)
• Taquicardia ventricular (TV) monomórfica sostenida/sintomática, o TV polimórfica rápida, en la selección
• Insuficiencia cardíaca inestable definida como hospitalización de emergencia por empeoramiento, insuficiencia cardíaca descompensada o episodio sincopal dentro del mes anterior a la selección.

Desfibrilador cardíaco implantable (ICD) o marcapasos permanente (PPM) en la selección

• Péptido natriurético tipo N-terminal pro b [(NT)-proBNP] >8500 nanogramos (ng)/litro (L)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) en la selección < 40 mililitros (mL)/minuto (min)
• Cualquier condición dermatológica activa y persistente.
• Diagnóstico existente de cualquier tipo de demencia.
• Historial de alotrasplante de células madre, trasplante previo de órganos sólidos o previsión de someterse a un trasplante de órganos sólidos o implante de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (LVAD, por sus siglas en inglés), durante el curso del estudio.
• Neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido tratado con éxito.
• Síndrome coronario agudo, o cualquier forma de procedimiento de revascularización coronaria (incluido el injerto de derivación de la arteria coronaria [CABG]), dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
• Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la selección o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Neuropatía autonómica sintomática clínicamente significativa que el investigador principal (PI) considera que impedirá la administración del tratamiento del estudio
• Hipoalbuminemia (albúmina sérica < 30 g/L)
• Hipertensión no controlada durante el cribado
• Alanina transaminasa ALT >3 veces el límite superior de lo normal (LSN) Y bilirrubina >1,5xULN (la bilirrubina aislada >1,5xULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa
• Edema periférico en la selección que, en opinión del investigador principal (PI) o la persona designada, podría impedir la absorción adecuada de CPHPC administrado por vía subcutánea
• Tira reactiva de orina positiva (>1+) para sangre durante la detección con investigación que indica hematuria glomerular. Si se identifican otras causas, los sujetos pueden inscribirse en la resolución de la anomalía.
• Presencia de cualquier condición médica comórbida o no controlada (p. diabetes mellitus), que en opinión del investigador aumentaría el riesgo potencial para el sujeto. El investigador debe ponerse en contacto con el monitor médico cuando haya dudas sobre la elegibilidad de un paciente.
• Prueba positiva de hepatitis B, hepatitis C y/o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) durante la selección, o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• Uso de GSK2315698 (CPHPC) o participación en un ensayo clínico separado que involucre a CPHPC dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Cualquier medicamento concomitante prohibido según el protocolo dentro de los 28 días posteriores a la selección
• Donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de los 84 días posteriores a la selección
• Hembras lactantes
• Acceso venoso deficiente o inadecuado
• Tratamiento con otro fármaco, agente biológico o dispositivo en investigación dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o 5 semividas del agente del estudio, lo que sea más largo.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o metabolitos de los mismos o antecedentes de medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o del Monitor Médico, contraindique su participación.
• Ortopnea de gravedad suficiente para impedir la exploración en decúbito supino según lo determinado en la selección
• Contraindicaciones de los agentes de contraste para resonancia magnética nuclear (RMN)
• Incapacidad para caber dentro del escáner debido al tamaño del cuerpo (circunferencia)

• Contraindicación para la resonancia magnética (según lo evaluado por el cuestionario de seguridad local de resonancia magnética), que incluye pero no se limita a:

  • Clips para aneurismas intracraneales (excepto Sugita) u otros objetos metálicos
  • Fragmentos de metal intraorbital que no han sido removidos
  • Marcapasos u otros dispositivos de control/monitoreo del ritmo cardíaco implantados y válvulas cardíacas condicionales que no sean de resonancia magnética
  • Implantes de oído interno

  • Historia de la claustrofobia

    99m^TC-PYP O 99mTC-DPD RADIOSCINTOGRAFÍA DE TRAZADOR ÓSEO

• Ortopnea de suficiente gravedad para impedir la exploración supina según lo determinado en la selección
• Reacción alérgica previa a los marcadores óseos de radioisótopos
• Inclusión previa en un protocolo de investigación que involucre medicina nuclear, tomografía por emisión de positrones (PET) o investigaciones radiológicas con carga de radiación significativa (una carga de radiación significativa se define como 10 mSv además de la radiación de fondo natural, en los 3 años anteriores).

Criterios de exclusión para el Grupo 1

Tiene alguno de los siguientes:

• Cumplimiento de criterios diagnósticos de amiloidosis AL
• Polineuropatía TTR y/o compromiso TTR intracraneal incluyendo enfermedad oftalmológica
• Enfermedad hepática crónica no relacionada con amiloidosis (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares clínicamente asintomáticos)
• Recuento de plaquetas < 125x10^9 / L

Criterios de exclusión para el Grupo 2

• Enfermedad hepática crónica o enfermedad hepática o biliar activa actual no atribuible a amiloidosis (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).

Criterios de exclusión para el Grupo 3

• Enfermedad hepática crónica o enfermedad hepática o biliar activa actual no atribuible a amiloidosis (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Recuento de plaquetas < 75x10^9 /L