Исследование нескольких сеансов лечения для оценки GSK2398852, вводимого после и одновременно с GSK2315698

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 80 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Мужчина и женщина.

Кобели:

Субъекты мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата в течение цикла сперматогенеза после пяти терминальных периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата. Вазэктомия с подтверждением азооспермии.

Мужской презерватив плюс использование партнером одного из средств контрацепции, указанных ниже: контрацептивный подкожный имплантат, внутриматочная спираль или внутриматочная система, комбинированный оральный контрацептив или инъекционный прогестаген, контрацептивное вагинальное кольцо, пластыри для чрескожной контрацепции.

Это исчерпывающий список тех методов, которые соответствуют следующему определению GlaxoSmithKline (GSK) высокоэффективности: частота отказов менее 1% в год при последовательном и правильном использовании и, когда это применимо, в соответствии с этикеткой продукта. . Для методов, не связанных с продуктом (например, мужское бесплодие), исследователь определяет, что является последовательным и правильным использованием. Определение GSK основано на определении, предоставленном Международной конференцией по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических препаратов для человека (ICH).

Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.

Женщины

Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным анализом мочи на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), не кормит грудью и выполняется по крайней мере одно из следующих условий:

• Нерепродуктивный потенциал определяется как: Женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков: Документально подтвержденная перевязка маточных труб; Документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб; гистерэктомия; Документированная двусторонняя овариэктомия.

Постменопауза определяется как: 60 лет; Двенадцать (12) месяцев спонтанной аменореи с соответствующим клиническим профилем, например. соответствующий возрасту, > 45 лет, при отсутствии заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или медикаментозного подавления менструального цикла (например, лечение лейпролидом) в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в соответствии с менопаузой (подтверждающие уровни см. в лабораторных референтных диапазонах). Женщины, получающие ЗГТ и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование.

• Репродуктивный потенциал и соглашается следовать одному из вариантов, перечисленных в Модифицированном перечне высокоэффективных методов предотвращения беременности у женщин с репродуктивным потенциалом (FRP) (как указано в протоколе исследования) за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.

• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия
• Позднее усиление гадолинием (LGE) на CMR, указывающее на амилоидоз сердца
• Масса ЛЖ по CMR > 200 грамм (г) Критерии включения в группу 1
• Транстиретинамилоидная (АТТР) кардиомиопатия (КМ)
• Субъекты с диагнозом наследственный ATTR-амилоидоз должны иметь известную мутацию амилоидогенного транстиретина (TTR), подтвержденную генотипированием, И признано, что она в первую очередь связана с кардиомиопатией, И одно из следующих: поляризованный свет в биоптатах сердца или других тканей и идентификация TTR как белка амилоидных фибрилл с помощью иммуногистохимического или протеомного анализа.

Или сцинтиграфия: 99m^Tc-DPD с сердечным поглощением 2 степени или 99m^Tc-PYP с сердечным поглощением 2 или 3 степени.

• Субъекты с диагнозом ATTR-CM дикого типа должны быть отрицательными при генотипировании и иметь одно из следующего: определенная гистохимическая идентификация амилоида с помощью окрашивания конго красным и зеленого двойного лучепреломления в скрещенно-поляризованном свете при биопсии сердца или другой ткани и идентификация TTR как Белок амилоидных фибрилл с помощью иммуногистохимического или протеомного анализа ИЛИ Сцинтиграфия 99m^Технеций-дикарбоксипропандифосфонат (99m^Tc-DPD) со степенью поглощения сердца 2 или 99m^Технеций-пирофосфат (99m^Tc-PYP) со степенью поглощения сердцем 2 или 3.
• Клинически стабилен по классу 2 или 3 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 3 месяцев, предшествующих скринингу.

Критерии включения в группу 2

• Субъект с медицинским диагнозом AL-амилоидоз, нуждающийся в химиотерапии или аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании:

AL-амилоидоз, подтвержденный биопсией с иммуногистохимическим окрашиванием или протеомной идентификацией типа AL-амилоидных фибрилл, у субъектов с определенной моноклональной гаммапатией, у которых были исключены причинные мутации всех известных соответствующих амилоидогенных генов

• Клинически стабилен по классу 2 или 3 по NYHA в течение 3 месяцев, предшествующих скринингу.
• >= 6 месяцев после завершения любой линии химиотерапии или после аутологичной трансплантации стволовых клеток и при достижении либо очень хорошего частичного ответа (VGPR), либо полного ответа (CR), и без необходимости поддерживающей гематологической терапии

Критерии включения в группу 3

• Недавно диагностированный AL-амилоидоз на основании:

AL-амилоидоз, подтвержденный биопсией с иммуногистохимическим окрашиванием или протеомной идентификацией типа AL-амилоидных фибрилл у субъектов с определенной моноклональной гаммапатией, у которых были исключены причинные мутации всех известных релевантных амилоидогенных генов

• стадия Мейо II или IIIa
• Подтвержденный полный ответ (CR) свободных легких цепей в течение первых трех циклов химиотерапии первой линии, где по крайней мере первый цикл был с циклофосфамидом, бортезомибом, дексаметазоном (CyBorD).

Критерий исключения:

• Кардиомиопатия, в первую очередь вызванная неамилоидными заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца; порок сердца)
• Интервал от зубца Q на ЭКГ до точки Т по формуле Фредериции (QTcF) > 500 миллисекунд (мс)
• Устойчивая/симптоматическая мономорфная желудочковая тахикардия (ЖТ) или быстрая полиморфная ЖТ при скрининге
• Нестабильная сердечная недостаточность определяется как экстренная госпитализация по поводу ухудшения состояния, декомпенсации сердечной недостаточности или синкопального эпизода в течение 1 месяца после скрининга.

Имплантируемый кардиодефибриллятор (ICD) или постоянный кардиостимулятор (PPM) при скрининге

• N-концевой натрийуретический пептид pro b-типа [(NT)-proBNP] >8500 нанограмм (нг)/литр (л)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при скрининге < 40 миллилитров (мл)/мин (мин)
• Любое активное и стойкое дерматологическое состояние
• Существующий диагноз любого типа деменции
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток, предшествующая трансплантация солидных органов или предполагаемая трансплантация паренхиматозных органов или имплантация вспомогательного устройства левого желудочка (LVAD) в ходе исследования.
• Злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, который был успешно вылечен.
• Острый коронарный синдром или любая форма коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование [АКШ]) в течение 6 месяцев после скрининга.
• Инсульт в течение 6 месяцев после скрининга или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 3 месяцев после скрининга
• Симптоматическая, клинически значимая вегетативная нейропатия, которая, по мнению главного исследователя (PI), будет препятствовать назначению исследуемого препарата.
• Гипоальбуминемия (альбумин сыворотки < 30 г/л)
• Неконтролируемая артериальная гипертензия во время скрининга
• Аланинтрансаминаза АЛТ >3x верхней границы нормы (ВГН) И билирубин >1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин
• Периферический отек при скрининге, который, по мнению главного исследователя (PI) или уполномоченного лица, может препятствовать адекватному всасыванию подкожно вводимого CPHPC.
• Анализ мочи положительный (>1+) на кровь во время скрининга с исследованием, указывающим на гломерулярную гематурию. Если выявлены другие причины, субъекты могут быть включены в исследование после разрешения аномалии.
• Наличие любого сопутствующего или неконтролируемого заболевания (например, сахарный диабет), что, по мнению исследователя, увеличивает потенциальный риск для субъекта. Исследователь должен поддерживать связь с медицинским монитором, если есть неопределенность в отношении приемлемости пациента.
• Положительный тест на гепатит В, гепатит С и/или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) во время скрининга или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе
• Использование GSK2315698 (CPHPC) или участие в отдельном клиническом исследовании с участием CPHPC в течение 3 месяцев после скрининга
• Любое запрещенное сопутствующее лечение в соответствии с протоколом в течение 28 дней после скрининга
• Сдача крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 84 дней после скрининга
• Кормящие самки
• Плохой или неподходящий венозный доступ
• Лечение другим исследуемым лекарственным средством, биологическим агентом или устройством в течение 6 месяцев после скрининга или 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их метаболитов или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
• Ортопноэ достаточной степени тяжести, чтобы исключить сканирование в положении лежа, как определено при скрининге.
• Противопоказания к контрастным веществам для магнитно-резонансной томографии (МРТ)
• Невозможность поместиться внутри сканера из-за размера тела (обхвата)

• Противопоказания к МРТ-сканированию (согласно местной анкете безопасности МРТ), которые включают, но не ограничиваются:

  • Внутричерепные зажимы для аневризмы (кроме Sugita) или другие металлические предметы
  • Внутриглазничные металлические фрагменты, которые не были удалены
  • Кардиостимуляторы или другие имплантированные устройства для управления/мониторинга сердечного ритма и сердечные клапаны, не предназначенные для магнитно-резонансной томографии
  • Имплантаты внутреннего уха

  • История клаустрофобии

    99m^TC-PYP ИЛИ 99mTC-DPD BONE TRACER РАДИОСИНТОГРАФИЯ

• Ортопноэ достаточной степени тяжести, чтобы исключить сканирование в положении лежа, как определено при скрининге.
• Предыдущая аллергическая реакция на радиоизотопные индикаторы костей
• Предыдущее включение в протокол исследований, включающих ядерную медицину, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) или радиологические исследования со значительной радиационной нагрузкой (значительная радиационная нагрузка определяется как 10 мЗв в дополнение к естественному фоновому излучению за предыдущие 3 года).

Критерии исключения для группы 1

Имеет любое из следующего:

• Выполнение диагностических критериев AL-амилоидоза
• Полинейропатия TTR и/или внутричерепное поражение TTR, включая офтальмологическое заболевание
• Хроническое заболевание печени, не связанное с амилоидозом (за исключением синдрома Жильбера или клинически бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Количество тромбоцитов < 125x10^9/л

Критерии исключения для группы 2

• Хроническое заболевание печени или текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей, не связанное с амилоидозом (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).

Критерии исключения для группы 3

• Хроническое заболевание печени или текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей, не связанное с амилоидозом (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Количество тромбоцитов < 75x10^9/л