Studie av flera behandlingssessioner för att bedöma GSK2398852 administrerad efter och tillsammans med GSK2315698

Inklusionskriterier:

• Mellan 18 och 80 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Man och kvinna.

Män:

Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin för en cykel av spermatogenes efter fem terminala halveringstider efter den sista dosen av studiemedicinering. Vasektomi med dokumentation av azoospermi.

Manlig kondom plus partneranvändning av något av preventivmedelsalternativen nedan: Preventivmedel subdermalt implantat, intrauterin enhet eller intrauterint system, kombinerat oralt preventivmedel eller injicerbart gestagen, preventivmedel vaginal ring, perkutana p-plåster .

Detta är en allomfattande lista över de metoder som uppfyller följande GlaxoSmithKline (GSK) definition av mycket effektiva: att ha en felfrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och korrekt och, när tillämpligt, i enlighet med produktetiketten . För icke-produktmetoder (t.ex. manlig sterilitet) avgör utredaren vad som är konsekvent och korrekt användning. GSK-definitionen är baserad på definitionen från den internationella konferensen om harmonisering av tekniska krav för registrering av läkemedel för mänskligt bruk (ICH).

Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder.

Kvinnor

En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid (vilket bekräftas av ett negativt urintest av humant koriongonadotropin [hCG]), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

• Icke-reproduktionspotential definierad som: Premenopausala kvinnor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering; Dokumenterad hysteroskopisk tubalocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubalocklusion; Hysterektomi; Dokumenterad bilateral oforektomi.

Postmenopausal definierad som: 60 år gammal; Tolv (12) månader av spontan amenorré med lämplig klinisk profil, t.ex. lämplig ålder, > 45 år, i frånvaro av hormonersättningsterapi (HRT) eller medicinsk undertryckande av menstruationscykeln (t. leuprolidbehandling) i tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer som överensstämmer med klimakteriet (se laboratoriets referensintervall för bekräftande nivåer). Kvinnor som får HRT och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen.

• Reproduktionspotential och samtycker till att följa ett av alternativen i den modifierade listan över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet hos kvinnor med reproduktionspotential (FRP) (som nämns i studieprotokollet) från 30 dagar före den första dosen av studiemedicin och till 3 månader efter den sista dosen av studiemedicin.

Utredaren är ansvarig för att se till att försökspersonerna förstår hur man korrekt använder dessa preventivmetoder

• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret
• Late-Gadolinum enhancement (LGE) på CMR som tyder på hjärtamyloidos
• LV-massa på CMR > 200 gram (g) Inklusionskriterier för grupp 1
• Transthyretin amyloid (ATTR) kardiomyopati (CM)
• Försökspersoner med diagnosen ärftlig ATTR-amyloidos bör ha en känd amyloidogen transtyretin (TTR)-mutation påvisad genom genotypning OCH är känt att vara primärt associerad med kardiomyopati OCH något av följande: Definitiv histokemisk identifiering av amyloid genom kongoröd färgning och grön dubbelbrytning i korsning polariserat ljus i hjärt- eller annan vävnadsbiopsi och identifiering av TTR som amyloidfibrilproteinet antingen genom immunhistokemi eller proteomanalys.

Eller scintigrafi: 99m^Tc-DPD med grad 2 hjärtupptag eller 99m^Tc-PYP med antingen grad 2 eller 3 hjärtupptag.

• Försökspersoner med diagnosen vildtyp ATTR-CM måste vara negativa genom genotypning och ha något av följande: definitiv histokemisk identifiering av amyloid genom kongoröd färgning och grön dubbelbrytning i korspolariserat ljus i hjärt- eller annan vävnadsbiopsi och identifiering av TTR som amyloidfibrillprotein antingen genom immunhistokemi eller proteomanalys ELLER scintigrafi 99m^Teknetium-dikarboxipropandifosfonat (99m^Tc-DPD) med Grad 2 hjärtupptag eller 99m^ Teknetium-pyrofosfat (99m^Tc-PYP-uptak) 99m^Tc-PYPtak) .
• Kliniskt stabil i New York Heart Association (NYHA) klass 2 eller 3 under de tre månaderna före screening

Inklusionskriterier för grupp 2

• Försöksperson diagnostiserad med AL-amyloidos som har krävt kemoterapi eller en autolog stamcellstransplantation baserat på:

AL-amyloidos bekräftad genom biopsi med immunhistokemisk färgning eller proteomisk identifiering av AL-amyloidfibriltyp, hos patienter med definitiv monoklonal gammopati hos vilka kausativa mutationer av alla kända relevanta amyloidogena gener har uteslutits

• Kliniskt stabil i NYHA klass 2 eller 3 under de tre månaderna före screening
• >=6 månader efter avslutad kemoterapilinje, eller efter autolog stamcellstransplantation, och efter att ha uppnått antingen ett mycket bra partiellt svar (VGPR) eller ett fullständigt svar (CR), och utan behov av hematologiska underhållsterapier

Inklusionskriterier för grupp 3

• Nydiagnostiserad AL-amyloidos baserat på:

AL-amyloidos bekräftad genom biopsi med immunhistokemisk färgning eller proteomisk identifiering av AL-amyloidfibriltyp hos patienter med definitiv monoklonal gammopati hos vilka kausativa mutationer av alla kända relevanta amyloidogena gener har uteslutits

• Mayo steg II eller IIIa
• Bekräftad fri lätt kedjas fullständiga respons (CR) under de tre första cyklerna av första linjens kemoterapi där åtminstone den första cykeln har varit med cyklofosfamid, bortezomib, dexametason (CyBorD).

Exklusions kriterier:

• Kardiomyopati främst orsakad av icke-amyloida sjukdomar (t. ischemisk hjärtsjukdom; valvulär hjärtsjukdom)
• Intervall från Q-vågen på EKG till punkt T med Fredericias formel (QTcF) > 500 millisekund (ms)
• Ihållande/symptomatisk monomorf ventrikulär takykardi (VT), eller snabb polymorf VT, vid screening
• Instabil hjärtsvikt definieras som akut sjukhusvistelse för försämring, eller dekompenserad hjärtsvikt, eller synkopal episod inom 1 månad efter screening.

Implanterbar hjärtdefibrillator (ICD) eller permanent pacemaker (PPM) vid screening

• N-terminal pro b-typ natriuretisk peptid [(NT)-proBNP] >8500 nanogram (ng)/liter (L)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) vid screening < 40 milliliter (mL)/minut (min)
• Alla aktiva och ihållande dermatologiska tillstånd
• Befintlig diagnos av någon typ av demens
• Historik om allogen stamcellstransplantation, tidigare solid organtransplantation, eller förväntas genomgå solid organtransplantation, eller vänsterkammarassistansimplantation (LVAD) under studiens gång.
• Malignitet inom de senaste 5 åren, förutom basal- eller skivepitelcancer i huden, eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har behandlats framgångsrikt.
• Akut kranskärlssyndrom, eller någon form av koronar revaskulariseringsprocedur (inklusive kranskärlsbypasstransplantation [CABG]), inom 6 månader efter screening.
• Stroke inom 6 månader efter screening, eller transient ischemisk attack (TIA) inom 3 månader efter screening
• Symtomatisk, kliniskt signifikant autonom neuropati som huvudutredaren (PI) anser kommer att utesluta administrering av studiebehandling
• Hypoalbuminemi (serumalbumin < 30 g/L)
• Okontrollerad hypertoni under screening
• Alanintransaminas ALT >3x övre normalgräns (ULN) OCH bilirubin >1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin
• Perifert ödem vid screening som enligt den primära utredaren (PI) eller utsedd kan förhindra adekvat absorption av subkutant administrerad CPHPC
• Urinsticka positiv (>1+) för blod under screening med undersökning som tyder på glomerulär hematuri. Om andra orsaker identifieras, kan försökspersoner skrivas in efter att avvikelsen åtgärdats
• Närvaro av någon komorbid eller ett okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. diabetes mellitus), vilket enligt utredaren skulle öka den potentiella risken för försökspersonen. Utredaren bör ha kontakt med den medicinska övervakaren om det råder osäkerhet om en patients behörighet
• Positivt test för hepatit B hepatit C och/eller humant immunbristvirus (HIV) under screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet
• Användning av GSK2315698 (CPHPC), eller deltagande i en separat klinisk prövning som involverar CPHPC inom 3 månader efter screening
• All förbjuden samtidig medicinering enligt protokoll inom 28 dagar efter screening
• Donation av blod eller blodprodukter som överstiger 500 ml inom 84 dagar efter screening
• Ammande honor
• Dålig eller olämplig venös åtkomst
• Behandling med ett annat prövningsläkemedel, biologiskt medel eller enhet inom 6 månader efter screening, eller 5 halveringstider av studiemedlet, beroende på vilket som är längst.
• Anamnes med känslighet för något av studieläkemedlen, eller metabolit därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande HJÄRT MAGNETISK RESONANS (CMR) SCANNING
• Ortopné av tillräcklig svårighetsgrad för att utesluta skanning på rygg, vilket fastställts vid screening
• Kontraindikation för magnetisk resonanstomografi (MRT) kontrastmedel
• Oförmåga att passa in i skannern på grund av kroppsstorlek (omkrets)

• Kontraindikation för MRT-skanning (som bedömts av lokalt MRT-säkerhetsformulär), som inkluderar men är inte begränsat till:

  • Intrakraniella aneurysmklämmor (förutom Sugita) eller andra metallföremål
  • Intraorbitala metallfragment som inte har tagits bort
  • Pacemakers eller andra implanterade enheter för hantering/övervakning av hjärtrytm och icke-MR-villkorade hjärtklaffar
  • Inneröronimplantat

  • Historien om klaustrofobi

    99m^TC-PYP ELLER 99mTC-DPD BONE TRACER RADIOSCINTOGRAPHY

• Ortopné av tillräcklig svårighetsgrad för att utesluta skanning i ryggläge enligt bestämningen vid screening
• Tidigare allergisk reaktion mot radioisotopbenspårämnen
• Tidigare inkludering i ett forskningsprotokoll som involverar nuklearmedicin, positronemissionstomografi (PET) eller radiologiska undersökningar med betydande strålbelastning (en betydande strålbelastning definieras som 10 mSv utöver naturlig bakgrundsstrålning, under de senaste 3 åren).

Uteslutningskriterier för grupp 1

Har något av följande:

• Uppfyllelse av diagnostiska kriterier för AL-amyloidos
• TTR-polyneuropati och/eller intrakraniell TTR-inblandning inklusive oftalmologisk sjukdom
• Icke-amyloidosrelaterad kronisk leversjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller kliniskt asymtomatiska gallsten)
• Trombocytantal < 125x10^9 / L

Uteslutningskriterier för grupp 2

• Kronisk leversjukdom eller aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom som inte kan tillskrivas amyloidos (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).

Uteslutningskriterier för grupp 3

• Kronisk leversjukdom eller aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom som inte kan tillskrivas amyloidos (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Trombocytantal < 75x10^9 /L