Étude sur plusieurs sessions de traitement pour évaluer le GSK2398852 administré après et en même temps que le GSK2315698

Critère d'intégration:

• Entre 18 et 80 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Mâle et femelle.

Mâles:

Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude pour un cycle de spermatogenèse suivant cinq demi-vies terminales après la dernière dose du médicament à l'étude. Vasectomie avec documentation d'azoospermie.

Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives ci-dessous : implant sous-cutané contraceptif, dispositif intra-utérin ou système intra-utérin, contraceptif oral combiné ou progestatif injectable, anneau vaginal contraceptif, patchs contraceptifs percutanés.

Il s'agit d'une liste exhaustive des méthodes qui répondent à la définition suivante de GlaxoSmithKline (GSK) de très efficace : avoir un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte et, le cas échéant, conformément à l'étiquette du produit . Pour les méthodes sans produit (par exemple, la stérilité masculine), l'investigateur détermine ce qui est une utilisation cohérente et correcte. La définition de GSK est basée sur la définition fournie par la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH).

L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception.

Femelles

Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test négatif de gonadotrophine chorionique humaine dans l'urine [hCG]), n'allaite pas, et au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

• Potentiel non reproductif défini comme suit : femmes préménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée ; Procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale ; Hystérectomie; Ovariectomie bilatérale documentée.

Postménopause définie comme : 60 ans ; Douze (12) mois d'aménorrhée spontanée avec un profil clinique approprié, par ex. adapté à l'âge, > 45 ans, en l'absence de traitement hormonal substitutif (THS) ou de suppression médicale du cycle menstruel (par ex. traitement au leuprolide) dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des niveaux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol compatibles avec la ménopause (se référer aux plages de référence du laboratoire pour les niveaux de confirmation). Les femmes sous THS et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude.

• Potentiel de reproduction et accepte de suivre l'une des options répertoriées dans la liste modifiée des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse chez les femmes à potentiel de reproduction (PRF) (comme mentionné dans le protocole de l'étude) à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

L'investigateur est chargé de s'assurer que les sujets comprennent comment utiliser correctement ces méthodes de contraception

• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
• Rehaussement tardif de gadolinum (LGE) sur CMR indiquant une amylose cardiaque
• Masse LV sur CMR > 200 grammes (g) Critères d'inclusion pour le groupe 1
• Amyloïde à transthyrétine (ATTR) cardiomyopathie (CM)
• Les sujets avec un diagnostic d'amylose ATTR héréditaire doivent avoir une mutation connue de la transthyrétine amyloïdogène (TTR) démontrée par génotypage ET est reconnue comme étant principalement associée à la cardiomyopathie ET l'un des éléments suivants : identification histochimique précise de l'amyloïde par coloration au rouge Congo et biréfringence verte lumière polarisée dans une biopsie cardiaque ou autre tissu et identification de TTR en tant que protéine de fibrille amyloïde soit par immunohistochimie soit par analyse protéomique.

Ou Scintigraphie : 99m^Tc-DPD avec fixation cardiaque de grade 2 ou 99m^Tc-PPP avec fixation cardiaque de grade 2 ou 3.

• Les sujets avec un diagnostic d'ATTR-CM de type sauvage doivent être négatifs par génotypage et avoir l'un des éléments suivants : identification histochimique définitive de l'amyloïde par coloration au rouge Congo et biréfringence verte en lumière polarisée croisée dans une biopsie cardiaque ou d'autres tissus et identification du TTR comme le protéine de la fibrille amyloïde soit par immunohistochimie ou analyse protéomique OU scintigraphie 99m^ Diphosphonate de technétium-dicarboxypropane (99m^Tc-DPD) avec fixation cardiaque de grade 2 ou 99m^ Pyrophosphate de technétium (99m^Tc-PYP) avec fixation cardiaque de grade 2 ou 3.
• Cliniquement stable dans la classe 2 ou 3 de la New York Heart Association (NYHA) pendant les 3 mois précédant le dépistage

Critères d'inclusion pour le groupe 2

• Sujet médicalement diagnostiqué avec une amylose AL qui a nécessité une chimiothérapie ou une greffe autologue de cellules souches basée sur :

Amylose AL confirmée par biopsie avec coloration immunohistochimique ou identification protéomique du type de fibrille amyloïde AL, chez les sujets atteints de gammapathie monoclonale définie chez qui les mutations causales de tous les gènes amyloïdogéniques pertinents connus ont été exclues

• Cliniquement stable en classe NYHA 2 ou 3 pendant les 3 mois précédant le dépistage
• >= 6 mois après avoir terminé toute ligne de chimiothérapie, ou après une autogreffe de cellules souches, et avoir obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) ou une réponse complète (RC), et sans avoir besoin de traitements hématologiques d'entretien

Critères d'inclusion pour le groupe 3

• Amylose AL nouvellement diagnostiquée basée sur :

Amylose AL confirmée par biopsie avec coloration immunohistochimique ou identification protéomique du type de fibrille amyloïde AL chez les sujets atteints de gammapathie monoclonale définie chez qui les mutations causales de tous les gènes amyloïdogéniques pertinents connus ont été exclues

• Mayo stade II ou IIIa
• Réponse complète de la chaîne légère libre (RC) confirmée au cours des trois premiers cycles de chimiothérapie de première ligne où au moins le premier cycle a été avec cyclophosphamide, bortézomib, dexaméthasone (CyBorD).

Critère d'exclusion:

• Cardiomyopathie causée principalement par des maladies non amyloïdes (par ex. la cardiopathie ischémique; cardiopathie valvulaire)
• Intervalle entre l'onde Q sur l'ECG et le point T en utilisant la formule de Fredericia (QTcF) > 500 millisecondes (msec)
• Tachycardie ventriculaire (TV) monomorphe soutenue / symptomatique, ou TV polymorphe rapide, au moment du dépistage
• Insuffisance cardiaque instable définie comme une hospitalisation d'urgence pour aggravation, ou insuffisance cardiaque décompensée, ou épisode syncopal dans le mois suivant le dépistage.

Défibrillateur cardiaque implantable (DCI) ou stimulateur cardiaque permanent (PPM) lors du dépistage

• Peptide natriurétique N-terminal de type b [(NT)-proBNP]> 8500 nanogrammes (ng) / litre (L)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) au dépistage < 40 millilitres (mL)/minute (min)
• Toute affection dermatologique active et persistante
• Diagnostic existant de tout type de démence
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches, greffe d'organe solide antérieure, ou prévu de subir une greffe d'organe solide, ou implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (LVAD), au cours de l'étude.
• Malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité avec succès.
• Syndrome coronarien aigu ou toute forme de procédure de revascularisation coronarienne (y compris le pontage aortocoronarien [PAC]), dans les 6 mois suivant le dépistage.
• AVC dans les 6 mois suivant le dépistage ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 3 mois suivant le dépistage
• Neuropathie autonome symptomatique et cliniquement significative qui, selon le chercheur principal (PI), empêchera l'administration du traitement à l'étude
• Hypoalbuminémie (albumine sérique < 30 g/L)
• Hypertension non contrôlée lors du dépistage
• Alanine transaminase ALT > 3x la limite supérieure de la normale (LSN) ET bilirubine > 1,5xLSN (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe
• Œdème périphérique au dépistage qui, de l'avis de l'investigateur principal (IP) ou de la personne désignée, pourrait empêcher une absorption adéquate du CPHPC administré par voie sous-cutanée
• Bandelette urinaire positive (>1+) pour le sang lors du dépistage avec examen indiquant une hématurie glomérulaire. Si d'autres causes sont identifiées, les sujets peuvent être inscrits sur la résolution de l'anomalie
• Présence de toute condition médicale comorbide ou non contrôlée (par ex. diabète sucré), ce qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque potentiel pour le sujet. L'enquêteur doit assurer la liaison avec le moniteur médical en cas d'incertitude quant à l'admissibilité d'un patient
• Test positif pour l'hépatite B, l'hépatite C et / ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole
• Utilisation du GSK2315698 (CPHPC) ou participation à un essai clinique distinct impliquant le CPHPC dans les 3 mois suivant le dépistage
• Tout médicament concomitant interdit selon le protocole dans les 28 jours suivant le dépistage
• Don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 ml dans les 84 jours suivant le dépistage
• Femelles allaitantes
• Accès veineux mauvais ou inadapté
• Traitement avec un autre médicament expérimental, agent biologique ou dispositif dans les 6 mois suivant le dépistage, ou 5 demi-vies de l'agent à l'étude, selon la plus longue.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leur métabolite, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Orthopnée d'une sévérité suffisante pour exclure l'examen en décubitus dorsal tel que déterminé lors du dépistage
• Contre-indication aux produits de contraste pour imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Incapacité de s'adapter à l'intérieur du scanner en raison de la taille du corps (circonférence)

• Contre-indication pour l'IRM (telle qu'évaluée par le questionnaire de sécurité IRM local), qui comprend, mais sans s'y limiter :

  • Clips d'anévrisme intracrânien (sauf Sugita) ou autres objets métalliques
  • Fragments métalliques intra-orbitaux non retirés
  • Stimulateurs cardiaques ou autres dispositifs implantés de gestion/surveillance du rythme cardiaque et valvules cardiaques conditionnelles sans IRM
  • Implants d'oreille interne

  • Antécédents de claustrophobie

    RADIOSCINTOGRAPHIE DU TRACEUR OSSEUX 99m^TC-PYP OU 99mTC-DPD

• Orthopnée de sévérité suffisante pour exclure la numérisation en décubitus dorsal, comme déterminé lors du dépistage
• Antécédents de réaction allergique aux traceurs osseux radio-isotopiques
• Inclusion antérieure dans un protocole de recherche impliquant la médecine nucléaire, la tomographie par émission de positrons (TEP) ou des investigations radiologiques avec une charge de rayonnement significative (une charge de rayonnement significative étant définie comme 10 mSv en plus du rayonnement de fond naturel, au cours des 3 années précédentes).

Critères d'exclusion pour le groupe 1

Possède l'un des éléments suivants :

• Satisfaction des critères diagnostiques de l'amylose AL
• Polyneuropathie TTR et / ou atteinte TTR intracrânienne, y compris maladie ophtalmologique
• Maladie hépatique chronique non liée à l'amylose (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires cliniquement asymptomatiques)
• Numération plaquettaire < 125x10^9 / L

Critères d'exclusion pour le groupe 2

• Maladie hépatique chronique ou maladie hépatique ou biliaire active actuelle non attribuable à l'amylose (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).

Critères d'exclusion pour le groupe 3

• Maladie hépatique chronique ou maladie hépatique ou biliaire active actuelle non attribuable à l'amylose (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Numération plaquettaire < 75x10^9/L