Studie med flere behandlingsøkter for å vurdere GSK2398852 administrert etter og sammen med GSK2315698

Inklusjonskriterier:

• Mellom 18 og 80 år inkludert, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Mann og kvinne.

Menn:

Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra tidspunktet for første dose studiemedisin for en syklus med spermatogenese etter fem terminale halveringstider etter siste dose med studiemedisin. Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi.

Mannlig kondom pluss partnerbruk av ett av prevensjonsalternativene nedenfor: Prevensjonsmiddel subdermalt implantat, intrauterint apparat eller intrauterint system, kombinert oral prevensjon eller injiserbart gestagen, prevensjonsvaginal ring, perkutane prevensjonsplaster.

Dette er en altomfattende liste over de metodene som oppfyller følgende GlaxoSmithKline (GSK) definisjon av svært effektive: å ha en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig og, når det er aktuelt, i samsvar med produktetiketten . For ikke-produktmetoder (f.eks. mannlig sterilitet), avgjør etterforskeren hva som er konsekvent og korrekt bruk. GSK-definisjonen er basert på definisjonen gitt av International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig.

Kvinner

En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som bekreftet av en negativ urin humant koriongonadotropin [hCG]-test), ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder:

• Ikke-reproduksjonspotensial definert som: Premenopausale kvinner med ett av følgende: Dokumentert tubal ligering; Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon; Hysterektomi; Dokumentert Bilateral Oophorectomy.

Postmenopausal definert som: 60 år gammel; Tolv (12) måneder med spontan amenoré med en passende klinisk profil, f.eks. alder passende, > 45 år, i fravær av hormonbehandling (HRT) eller medisinsk undertrykkelse av menstruasjonssyklusen (f. leuprolidbehandling) i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer forenlig med overgangsalderen (se laboratoriereferanseområder for bekreftende nivåer). Kvinner på HRT og hvis menopausale status er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette sin HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering.

• Reproduksjonspotensial og godtar å følge ett av alternativene oppført i den modifiserte listen over svært effektive metoder for å unngå graviditet hos kvinner med reproduksjonspotensial (FRP) (Som nevnt i studieprotokollen) fra 30 dager før den første dosen med studiemedisin og inntil 3 måneder etter siste dose studiemedisin.

Etterforskeren er ansvarlig for å sikre at forsøkspersonene forstår hvordan disse prevensjonsmetodene skal brukes riktig

• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet
• Sen-Gadolinum-forsterkning (LGE) på CMR som indikerer hjerteamyloidose
• LV-masse på CMR > 200 gram (g) Inklusjonskriterier for gruppe 1
• Transthyretin amyloid (ATTR) kardiomyopati (CM)
• Personer med diagnosen arvelig ATTR-amyloidose bør ha en kjent amyloidogen transthyretin (TTR)-mutasjon demonstrert ved genotyping OG er anerkjent for å være primært assosiert med kardiomyopati OG en av følgende: Definitiv histokjemisk identifikasjon av amyloid ved kongorød farging og grønn dobbeltbrytning i kryss. polarisert lys i hjerte- eller annen vevsbiopsi og identifisering av TTR som amyloidfibrillproteinet enten ved immunhistokjemi eller proteomisk analyse.

Eller scintigrafi: 99m^Tc-DPD med grad 2 hjerteopptak eller 99m^Tc-PYP med enten grad 2 eller 3 hjerteopptak.

• Personer med diagnosen villtype ATTR-CM må være negative ved genotyping og ha en av følgende: Definitiv histokjemisk identifikasjon av amyloid ved kongorød farging og grønn dobbeltbrytning i krysset polarisert lys i hjerte- eller annet vevsbiopsi og identifikasjon av TTR som amyloid fibrilprotein enten ved immunhistokjemi eller proteomisk analyse ELLER scintigrafi 99m^Teknetium-dikarboksypropandifosfonat (99m^Tc-DPD) med Grad 2 hjerteopptak eller 99m^ Teknetium-pyrofosfat (99m^Tc-PYPi-opptak) med Grade-PYPi-up.
• Klinisk stabil i New York Heart Association (NYHA) klasse 2 eller 3 i 3 måneder før screening

Inkluderingskriterier for gruppe 2

• Person som er medisinsk diagnostisert med AL-amyloidose som har krevd kjemoterapi eller en autolog stamcelletransplantasjon basert på:

AL-amyloidose bekreftet ved biopsi med immunhistokjemisk farging eller proteomisk identifikasjon av AL-amyloidfibril-type, hos personer med sikker monoklonal gammopati hvor kausative mutasjoner av alle kjente relevante amyloidogene gener har blitt ekskludert

• Klinisk stabil i NYHA klasse 2 eller 3 i 3 måneder før screening
• >=6 måneder etter fullført cellegiftbehandling, eller etter autolog stamcelletransplantasjon, og etter å ha oppnådd enten en meget god partiell respons (VGPR) eller en komplett respons (CR), og uten behov for hematologiske vedlikeholdsterapier

Inkluderingskriterier for gruppe 3

• Nydiagnostisert AL-amyloidose basert på:

AL-amyloidose bekreftet ved biopsi med immunhistokjemisk farging eller proteomisk identifikasjon av AL-amyloidfibril-type hos personer med definitiv monoklonal gammopati hvor kausative mutasjoner av alle kjente relevante amyloidogene gener har blitt ekskludert

• Mayo stadium II eller IIIa
• Bekreftet fri lett kjede fullstendig respons (CR) i løpet av de tre første syklusene med førstelinjekjemoterapi der minst den første syklusen har vært med cyklofosfamid, bortezomib, deksametason (CyBorD).

Ekskluderingskriterier:

• Kardiomyopati hovedsakelig forårsaket av ikke-amyloide sykdommer (f. iskemisk hjertesykdom; hjerteklaffsykdom)
• Intervall fra Q-bølgen på EKG til punkt T ved å bruke Fredericias formel (QTcF) > 500 millisekund (msec)
• Vedvarende/symptomatisk monomorf ventrikulær takykardi (VT), eller rask polymorf VT, ved screening
• Ustabil hjertesvikt definert som akutt sykehusinnleggelse for forverring, eller dekompensert hjertesvikt, eller synkopal episode innen 1 måned etter screening.

Implanterbar hjertedefibrillator (ICD) eller permanent pacemaker (PPM) ved screening

• N-terminal pro b-type natriuretisk peptid [(NT)-proBNP] >8500 nanogram (ng)/ liter (L)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ved screening < 40 milliliter (mL)/minutt (min)
• Enhver aktiv og vedvarende dermatologisk tilstand
• Eksisterende diagnose av alle typer demens
• Historie med allogen stamcelletransplantasjon, tidligere solid organtransplantasjon, eller forventet å gjennomgå solid organtransplantasjon, eller venstre ventrikkel assisterende enhet (LVAD) implantasjon, i løpet av studien.
• Malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen som er vellykket behandlet.
• Akutt koronarsyndrom, eller enhver form for koronar revaskulariseringsprosedyre (inkludert koronar bypasstransplantasjon [CABG]), innen 6 måneder etter screening.
• Hjerneslag innen 6 måneder etter screening, eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 3 måneder etter screening
• Symptomatisk, klinisk signifikant autonom nevropati som hovedetterforskeren (PI) mener vil utelukke administrering av studiebehandling
• Hypoalbuminemi (serumalbumin < 30 g/L)
• Ukontrollert hypertensjon under screening
• Alanintransaminase ALT >3x øvre normalgrense (ULN) OG bilirubin >1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin
• Perifert ødem ved screening som etter den primære etterforskeren (PI) eller utpekt kan forhindre tilstrekkelig absorpsjon av subkutant administrert CPHPC
• Urinpeilepinne positiv (>1+) for blod under screening med undersøkelse som indikerer glomerulær hematuri. Hvis andre årsaker blir identifisert, kan forsøkspersoner bli registrert for å løse avviket
• Tilstedeværelse av en komorbid eller ukontrollert medisinsk tilstand (f. diabetes mellitus), som etter etterforskerens mening vil øke den potensielle risikoen for forsøkspersonen. Etterforskeren bør ha kontakt med den medisinske overvåkeren der det er usikkerhet med hensyn til en pasients kvalifisering
• Positiv test for hepatitt B hepatitt C og/eller humant immunsviktvirus (HIV) under screening, eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen
• Bruk av GSK2315698 (CPHPC), eller deltakelse i en separat klinisk studie som involverer CPHPC innen 3 måneder etter screening
• Enhver forbudt samtidig medisinering i henhold til protokoll innen 28 dager etter screening
• Donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 84 dager etter screening
• Ammende hunner
• Dårlig eller uegnet venøs tilgang
• Behandling med et annet undersøkelsesmiddel, biologisk middel eller enhet innen 6 måneder etter screening, eller 5 halveringstider av studiemiddelet, avhengig av hva som er lengst.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller metabolitten derav, eller en historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens eller medisinsk monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Ortopné av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å utelukke liggende skanning som bestemt ved screening
• Kontraindikasjon for kontrastmidler med magnetisk resonanstomografi (MRI).
• Manglende evne til å passe inn i skanneren på grunn av kroppsstørrelse (omkrets)

• Kontraindikasjon for MR-skanning (som vurdert av lokalt MR-sikkerhetsspørreskjema), som inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Intrakranielle aneurismeklips (unntatt Sugita) eller andre metalliske gjenstander
  • Intraorbitale metallfragmenter som ikke er fjernet
  • Pacemakere eller andre implanterte enheter for behandling/overvåking av hjerterytme og ikke-MR betingede hjerteklaffer
  • Innerøreimplantater

  • Historien om klaustrofobi

    99m^TC-PYP ELLER 99mTC-DPD BONE TRACER RADIOSCINTOGRAFI

• Ortopné av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å utelukke liggende skanning som bestemt ved screening
• Tidligere allergisk reaksjon på radioisotopbeinsporere
• Tidligere inkludering i en forskningsprotokoll som involverer nukleærmedisin, positronemisjonstomografi (PET) eller radiologiske undersøkelser med betydelig strålingsbelastning (en betydelig strålingsbelastning defineres som 10 mSv i tillegg til naturlig bakgrunnsstråling, de siste 3 årene).

Ekskluderingskriterier for gruppe 1

Har noe av følgende:

• Oppfyllelse av diagnostiske kriterier for AL-amyloidose
• TTR-polynevropati og/eller intrakraniell TTR-involvering inkludert oftalmologisk sykdom
• Ikke-amyloidoserelatert kronisk leversykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller klinisk asymptomatiske gallestein)
• Blodplateantall < 125x10^9 / L

Eksklusjonskriterier for gruppe 2

• Kronisk leversykdom eller nåværende aktiv lever- eller gallesykdom som ikke kan tilskrives amyloidose (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).

Ekskluderingskriterier for gruppe 3

• Kronisk leversykdom eller nåværende aktiv lever- eller gallesykdom som ikke kan tilskrives amyloidose (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• Blodplateantall < 75x10^9 /L