Studie mit mehreren Behandlungssitzungen zur Bewertung von GSK2398852, verabreicht nach und zusammen mit GSK2315698

Einschlusskriterien:

• Zwischen 18 und einschließlich 80 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Männlich und weiblich.

Männchen:

Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsvorschriften ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation für einen Zyklus der Spermatogenese nach fünf terminalen Halbwertszeiten nach der letzten Dosis der Studienmedikation erfüllen. Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie.

Kondom für Männer plus Verwendung einer der folgenden Verhütungsoptionen durch den Partner: subdermales Verhütungsimplantat, Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, kombiniertes orales Kontrazeptivum oder injizierbares Gestagen, kontrazeptiver Vaginalring, perkutane Verhütungspflaster.

Dies ist eine umfassende Liste der Methoden, die der folgenden GlaxoSmithKline (GSK)-Definition von hochwirksam entsprechen: eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung und, sofern zutreffend, in Übereinstimmung mit dem Produktetikett . Bei nicht produktbezogenen Methoden (z. B. männliche Sterilität) bestimmt der Prüfarzt, was eine konsistente und korrekte Anwendung ist. Die GSK-Definition basiert auf der Definition der International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).

Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.

Frauen

Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Test auf humanes Choriongonadotropin im Urin [hCG] bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

• Nicht reproduktives Potenzial, definiert als: Frauen vor der Menopause mit einer der folgenden Eigenschaften: Dokumentierte Eileiterunterbindung; Dokumentierter hysteroskopischer Eileiterverschluss mit anschließender Bestätigung des beidseitigen Eileiterverschlusses; Hysterektomie; Dokumentierte bilaterale Oophorektomie.

Postmenopausal definiert als: 60 Jahre alt; Zwölf (12) Monate spontane Amenorrhö mit entsprechendem klinischem Profil, z. altersgerecht, > 45 Jahre, ohne Hormonersatztherapie (HET) oder medikamentöse Unterdrückung des Menstruationszyklus (z. Leuprolidbehandlung) in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigen follikelstimulierenden Hormon (FSH)- und Östradiolspiegeln entsprechend der Menopause (siehe Laborreferenzbereiche für Bestätigungswerte). Frauen, die eine HRT erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können.

• Reproduktives Potenzial und erklärt sich damit einverstanden, ab 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation und einer der Optionen zu folgen, die in der modifizierten Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen mit reproduktivem Potenzial (FRP) (wie im Studienprotokoll erwähnt) aufgeführt sind bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation.

Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind

• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst
• Spätes Gadolinum-Enhancement (LGE) bei CMR, das auf kardiale Amyloidose hinweist
• LV-Masse bei CMR > 200 Gramm (g) Einschlusskriterien für Gruppe 1
• Transthyretin-Amyloid (ATTR) Kardiomyopathie (CM)
• Personen mit der Diagnose hereditärer ATTR-Amyloidose sollten eine bekannte amyloidogene Transthyretin (TTR)-Mutation aufweisen, die durch Genotypisierung nachgewiesen wurde UND als primär mit Kardiomyopathie assoziiert erkannt wurde UND eine der folgenden Eigenschaften aufweist: Eindeutige histochemische Identifizierung von Amyloid durch Kongo-Rot-Färbung und grüne Doppelbrechung bei Kreuzungen polarisiertes Licht in Herz- oder anderen Gewebebiopsien und Identifizierung von TTR als das Amyloid-Fibrillen-Protein entweder durch Immunhistochemie oder proteomische Analyse.

Oder Szintigraphie: 99m^Tc-DPD mit kardialer Aufnahme Grad 2 oder 99m^Tc-PYP mit entweder kardialer Aufnahme Grad 2 oder 3.

• Subjekte mit einer Wildtyp-ATTR-CM-Diagnose müssen durch Genotypisierung negativ sein und eines der folgenden Merkmale aufweisen: Eindeutige histochemische Identifizierung von Amyloid durch Kongorot-Färbung und grüne Doppelbrechung in gekreuztem polarisiertem Licht in einer Herz- oder anderen Gewebebiopsie und Identifizierung von TTR als das Amyloid-Fibrillen-Protein entweder durch Immunhistochemie oder proteomische Analyse ODER Szintigraphie 99m^Technetium-Dicarboxypropandiphosphonat (99m^Tc-DPD) mit kardialer Aufnahme Grad 2 oder 99m^Technetium-Pyrophosphat (99m^Tc-PYP) mit kardialer Aufnahme Grad 2 oder 3.
• Klinisch stabil in Klasse 2 oder 3 der New York Heart Association (NYHA) für die 3 Monate vor dem Screening

Einschlusskriterien für Gruppe 2

• Subjekt, bei dem medizinisch eine AL-Amyloidose diagnostiziert wurde, die eine Chemotherapie oder eine autologe Stammzelltransplantation erforderte, basierend auf:

AL-Amyloidose, bestätigt durch Biopsie mit immunhistochemischer Färbung oder proteomischer Identifizierung des AL-Amyloidfibrillentyps, bei Patienten mit eindeutiger monoklonaler Gammopathie, bei denen ursächliche Mutationen aller bekannten relevanten amyloidogenen Gene ausgeschlossen wurden

• Klinisch stabil in NYHA-Klasse 2 oder 3 für die 3 Monate vor dem Screening
• >=6 Monate nach Abschluss einer beliebigen Chemotherapielinie oder nach autologer Stammzelltransplantation und nachdem entweder ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder ein vollständiges Ansprechen (CR) erreicht wurde und ohne dass hämatologische Erhaltungstherapien erforderlich sind

Einschlusskriterien für Gruppe 3

• Neu diagnostizierte AL-Amyloidose basierend auf:

AL-Amyloidose, bestätigt durch Biopsie mit immunhistochemischer Färbung oder proteomischer Identifizierung des AL-Amyloidfibrillentyps bei Personen mit eindeutiger monoklonaler Gammopathie, bei denen ursächliche Mutationen aller bekannten relevanten amyloidogenen Gene ausgeschlossen wurden

• Mayo-Stadium II oder IIIa
• Bestätigtes vollständiges Ansprechen der freien Leichtkette (CR) während der ersten drei Zyklen der Erstlinien-Chemotherapie, wobei mindestens der erste Zyklus mit Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason (CyBorD) durchgeführt wurde.

Ausschlusskriterien:

• Kardiomyopathie hauptsächlich verursacht durch Nicht-Amyloid-Erkrankungen (z. ischämische Herzerkrankung; Herzklappenerkrankungen)
• Intervall von der Q-Welle auf dem EKG bis zu Punkt T unter Verwendung der Fredericia-Formel (QTcF) > 500 Millisekunden (ms)
• Anhaltende / symptomatische monomorphe ventrikuläre Tachykardie (VT) oder schnelle polymorphe VT beim Screening
• Instabile Herzinsuffizienz, definiert als Notfall-Krankenhausaufenthalt wegen Verschlechterung oder dekompensierter Herzinsuffizienz oder Synkopenepisode innerhalb von 1 Monat nach dem Screening.

Implantierbarer Herzdefibrillator (ICD) oder permanenter Schrittmacher (PPM) beim Screening

• N-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-b-Typ [(NT)-proBNP] >8500 Nanogramm (ng)/ Liter (l)
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beim Screening < 40 Milliliter (ml)/Minute (min)
• Jeder aktive und anhaltende dermatologische Zustand
• Bestehende Diagnose jeglicher Art von Demenz
• Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation, einer früheren Transplantation eines soliden Organs oder einer voraussichtlichen Transplantation eines soliden Organs oder einer Implantation eines linksventrikulären Unterstützungsgeräts (LVAD) während des Studienverlaufs.
• Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das erfolgreich behandelt wurde.
• Akutes Koronarsyndrom oder jede Form von Koronarrevaskularisationsverfahren (einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation [CABG]) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Symptomatische, klinisch signifikante autonome Neuropathie, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes (PI) die Verabreichung der Studienbehandlung ausschließt
• Hypoalbuminämie (Serumalbumin < 30 g/L)
• Unkontrollierter Bluthochdruck während des Screenings
• Alanin-Transaminase ALT >3x Obergrenze des Normalwerts (ULN) UND Bilirubin >1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin ist
• Peripheres Ödem beim Screening, das nach Ansicht des leitenden Prüfarztes (PI) oder Beauftragten eine angemessene Resorption von subkutan verabreichtem CPHPC verhindern könnte
• Urinteststreifen positiv (>1+) für Blut während des Screenings mit Untersuchung, die auf glomeruläre Hämaturie hinweist. Wenn andere Ursachen identifiziert werden, können die Probanden nach Auflösung der Anomalie aufgenommen werden
• Vorhandensein einer Komorbidität oder einer unkontrollierten Erkrankung (z. Diabetes mellitus), was nach Ansicht des Prüfarztes das potenzielle Risiko für den Probanden erhöhen würde. Der Prüfarzt sollte sich mit dem medizinischen Monitor in Verbindung setzen, wenn Ungewissheit hinsichtlich der Eignung eines Patienten besteht
• Positiver Test auf Hepatitis B, Hepatitis C und/oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) während des Screenings oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen
• Verwendung von GSK2315698 (CPHPC) oder Teilnahme an einer separaten klinischen Studie mit CPHPC innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Jede verbotene Begleitmedikation gemäß Protokoll innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening
• Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml innerhalb von 84 Tagen nach dem Screening
• Stillende Weibchen
• Schlechter oder ungeeigneter venöser Zugang
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat, biologischen Wirkstoff oder Gerät innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Studienwirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Metaboliten davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimitteln oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindiziert
• Orthopnoe von ausreichendem Schweregrad, um eine Untersuchung in Rückenlage auszuschließen, wie beim Screening festgestellt
• Kontraindikation für Kontrastmittel der Magnetresonanztomographie (MRT).
• Passt aufgrund der Körpergröße (Umfang) nicht in den Scanner

• Kontraindikation für MRT-Scans (wie anhand des lokalen MRT-Sicherheitsfragebogens bewertet), die Folgendes umfasst, aber nicht beschränkt ist auf:

  • Clips für intrakranielle Aneurysmen (außer Sugita) oder andere metallische Gegenstände
  • Nicht entfernte intraorbitale Metallfragmente
  • Herzschrittmacher oder andere implantierte Herzrhythmus-Management-/Überwachungsgeräte und nicht MRT-taugliche Herzklappen
  • Innenohrimplantate

  • Geschichte der Klaustrophobie

    99m^TC-PYP ODER 99mTC-DPD BONE TRACER RADIOSCINTOGRAPHY

• Orthopnoe von ausreichendem Schweregrad, um eine Untersuchung in Rückenlage auszuschließen, wie beim Screening festgestellt
• Frühere allergische Reaktion auf Radioisotop-Knochenmarker
• Vorherige Aufnahme in ein Forschungsprotokoll mit Nuklearmedizin, Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder radiologischen Untersuchungen mit signifikanter Strahlenbelastung (eine signifikante Strahlenbelastung ist definiert als 10 mSv zusätzlich zur natürlichen Hintergrundstrahlung in den letzten 3 Jahren).

Ausschlusskriterien für Gruppe 1

Hat eines der folgenden:

• Erfüllung der diagnostischen Kriterien für AL-Amyloidose
• TTR-Polyneuropathie und/oder intrakranielle TTR-Beteiligung, einschließlich ophthalmologischer Erkrankungen
• Nicht mit Amyloidose zusammenhängende chronische Lebererkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder klinisch asymptomatischer Gallensteine)
• Thrombozytenzahl < 125x10^9 / L

Ausschlusskriterien für Gruppe 2

• Chronische Lebererkrankung oder aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung, die nicht auf Amyloidose zurückzuführen ist (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).

Ausschlusskriterien für Gruppe 3

• Chronische Lebererkrankung oder aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung, die nicht auf Amyloidose zurückzuführen ist (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Thrombozytenzahl < 75x10^9/l