Studie s vícenásobným léčebným sezením k posouzení GSK2398852 podávaného po a současně s GSK2315698

Kritéria pro zařazení:

• Mezi 18 a 80 lety včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Muži a ženy.

Muži:

Subjekty mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léčiva pro cyklus spermatogeneze následující po pěti terminálních poločasech po poslední dávce studovaného léčiva. Vasektomie s dokumentací azoospermie.

Mužský kondom plus partnerské použití jedné z níže uvedených možností antikoncepce: Antikoncepční subdermální implantát, Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém, Kombinovaná perorální antikoncepce nebo injekční progestogen, Antikoncepční vaginální kroužek, Perkutánní antikoncepční náplasti.

Toto je úplný seznam těch metod, které splňují následující definici GlaxoSmithKline (GSK) jako vysoce účinné: mají poruchovost nižší než 1 % za rok, jsou-li používány konzistentně a správně a případně v souladu s etiketou produktu. . U neproduktových metod (např. mužská sterilita) výzkumník určí, co je konzistentní a správné použití. Definice GSK je založena na definici poskytnuté Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registraci léčiv pro humánní použití (ICH).

Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.

Ženy

Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin v moči [hCG]), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

• Nereprodukční potenciál definovaný jako: Premenopauzální ženy s jedním z následujících stavů: Zdokumentovaná podvázání vejcovodů; Dokumentovaný výkon hysteroskopické tubární okluze s následným potvrzením bilaterální tubární okluze; Hysterektomie; Dokumentovaná bilaterální ooforektomie.

Postmenopauza definovaná jako: 60 let; Dvanáct (12) měsíců spontánní amenorey s odpovídajícím klinickým profilem, např. odpovídající věku, > 45 let, při absenci hormonální substituční terapie (HRT) nebo lékařského potlačení menstruačního cyklu (např. léčba leuprolidem) ve sporných případech vzorek krve se současnými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v souladu s menopauzou (potvrzující hladiny viz laboratorní referenční rozmezí). Ženy na HRT, jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.

• Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených v Upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) (jak je uvedeno v protokolu studie) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Zkoušející je odpovědný za to, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce

• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu
• Pozdní zesílení gadolinu (LGE) na CMR svědčící pro srdeční amyloidózu
• Hmotnost LV na CMR > 200 gramů (g) Kritéria pro zařazení do skupiny 1
• Transthyretinová amyloidová (ATTR) kardiomyopatie (CM)
• Subjekty s diagnózou hereditární ATTR amyloidózy by měly mít známou mutaci amyloidogenního transtyretinu (TTR) prokázanou genotypizací A bylo zjištěno, že je primárně spojena s kardiomyopatií A jedním z následujících: Jednoznačná histochemická identifikace amyloidu barvením Kongo červení a zeleným dvojlomem ve zkříženém polarizované světlo v biopsii srdce nebo jiné tkáně a identifikaci TTR jako proteinu amyloidních fibril buď imunohistochemickou nebo proteomickou analýzou.

Nebo scintigrafie: 99m^Tc-DPD se stupněm vychytávání srdce 2 nebo 99m^Tc-PYP se srdečním vychytáváním stupně 2 nebo 3.

• Subjekty s diagnózou divokého typu ATTR-CM musí být negativní genotypizací a musí mít jednu z následujících vlastností: Jednoznačnou histochemickou identifikaci amyloidu barvením Kongo červení a zeleným dvojlomem ve zkříženém polarizovaném světle v biopsii srdeční nebo jiné tkáně a identifikaci TTR jako protein amyloidní fibrily buď imunohistochemicky nebo proteomickou analýzou NEBO Scintigrafií 99m^Technecium-dikarboxypropandifosfonát (99m^Tc-DPD) se srdečním příjmem 2. stupně nebo 99m^pyrofosfát techneciový (99m^Tc-PYP) 3. stupněm srdečního vychytávání nebo fosfátem.
• Klinicky stabilní v New York Heart Association (NYHA) třídy 2 nebo 3 po dobu 3 měsíců před screeningem

Kritéria pro zařazení do skupiny 2

• Subjekt lékařsky diagnostikovaný s AL amyloidózou, která vyžadovala chemoterapii nebo transplantaci autologních kmenových buněk na základě:

AL amyloidóza potvrzená biopsií s imunohistochemickým barvením nebo proteomickou identifikací typu AL amyloidních fibril u jedinců s jednoznačnou monoklonální gamapatií, u kterých byly vyloučeny kauzální mutace všech známých relevantních amyloidogenních genů

• Klinicky stabilní ve třídě NYHA 2 nebo 3 po dobu 3 měsíců před screeningem
• >=6 měsíců po dokončení jakékoli linie chemoterapie nebo po autologní transplantaci kmenových buněk a po dosažení buď velmi dobré částečné odpovědi (VGPR) nebo úplné odpovědi (CR) a bez potřeby hematologické udržovací terapie

Kritéria pro zařazení do skupiny 3

• Nově diagnostikovaná AL amyloidóza na základě:

AL amyloidóza potvrzená biopsií s imunohistochemickým barvením nebo proteomickou identifikací typu AL amyloidních fibril u subjektů s jednoznačnou monoklonální gamapatií, u kterých byly vyloučeny kauzální mutace všech známých relevantních amyloidogenních genů

• Mayo stadium II nebo IIIa
• Potvrzená kompletní odpověď volného lehkého řetězce (CR) během prvních tří cyklů chemoterapie první linie, kde alespoň první cyklus byl s cyklofosfamidem, bortezomibem, dexamethasonem (CyBorD).

Kritéria vyloučení:

• Kardiomyopatie primárně způsobená neamyloidními chorobami (např. ischemická choroba srdeční; chlopenní onemocnění srdce)
• Interval od vlny Q na EKG do bodu T pomocí Fredericiina vzorce (QTcF) > 500 milisekund (ms)
• Setrvalá / symptomatická monomorfní komorová tachykardie (VT) nebo rychlá polymorfní VT při screeningu
• Nestabilní srdeční selhání definované jako nouzová hospitalizace pro zhoršení nebo dekompenzované srdeční selhání nebo synkopální epizoda během 1 měsíce od screeningu.

Implantovatelný srdeční defibrilátor (ICD) nebo permanentní kardiostimulátor (PPM) při screeningu

• N-terminální natriuretický peptid typu b [(NT)-proBNP] >8500 nanogramů (ng)/litr (L)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) při screeningu < 40 mililitrů (ml)/minutu (min)
• Jakýkoli aktivní a přetrvávající dermatologický stav
• Stávající diagnóza jakéhokoli typu demence
• Anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk, předchozí transplantace solidních orgánů nebo předpokládaná transplantace solidních orgánů nebo implantace zařízení na podporu levé komory (LVAD) v průběhu studie.
• Malignita za posledních 5 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl úspěšně léčen.
• Akutní koronární syndrom nebo jakákoli forma koronární revaskularizace (včetně bypassu koronární artérie [CABG]) do 6 měsíců od screeningu.
• Cévní mozková příhoda do 6 měsíců od screeningu nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) do 3 měsíců od screeningu
• Symptomatická, klinicky významná autonomní neuropatie, o které se hlavní zkoušející (PI) domnívá, že zabrání podání studijní léčby
• hypoalbuminémie (sérový albumin < 30 g/l)
• Nekontrolovaná hypertenze během screeningu
• Alanintransamináza ALT >3x horní hranice normy (ULN) A bilirubin >1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin
• Periferní edém při screeningu, který by podle názoru hlavního zkoušejícího (PI) nebo pověřené osoby mohl bránit adekvátní absorpci subkutánně podaného CPHPC
• Měrka moči pozitivní (>1+) na krev během screeningu s vyšetřením indikujícím glomerulární hematurii. Pokud jsou identifikovány jiné příčiny, mohou být subjekty zapsány po vyřešení abnormality
• Přítomnost jakéhokoli komorbidního nebo nekontrolovaného zdravotního stavu (např. diabetes mellitus), což by podle názoru zkoušejícího zvýšilo potenciální riziko pro subjekt. V případě nejistoty ohledně způsobilosti pacienta by se měl zkoušející spojit s lékařským monitorem
• Pozitivní test na hepatitidu B, hepatitidu C a/nebo virus lidské imunodeficience (HIV) během screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu
• Použití GSK2315698 (CPHPC) nebo účast v samostatné klinické studii zahrnující CPHPC do 3 měsíců od screeningu
• Jakákoli zakázaná souběžná medikace podle protokolu do 28 dnů od screeningu
• Darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml do 84 dnů od screeningu
• Kojící samice
• Špatný nebo nevhodný žilní přístup
• Léčba jiným hodnoceným lékem, biologickým činidlem nebo zařízením do 6 měsíců od screeningu nebo 5 poločasů zkoumaného činidla, podle toho, co je delší.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich metabolitů nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast na SKENOVÁNÍ MAGNETICKÉ REZONANCE KARDIACE (CMR)
• Ortopnoe dostatečně závažné k vyloučení skenování vleže, jak bylo zjištěno při screeningu
• Kontraindikace kontrastních látek pro magnetickou rezonanci (MRI).
• Neschopnost vejít se dovnitř skeneru kvůli velikosti těla (obvodu)

• Kontraindikace pro skenování MRI (podle hodnocení místního bezpečnostního dotazníku MRI), která zahrnuje, ale není omezena na:

  • Spony na intrakraniální aneuryzma (kromě Sugita) nebo jiné kovové předměty
  • Intraorbitální kovové fragmenty, které nebyly odstraněny
  • Kardiostimulátory nebo jiná implantovaná zařízení pro řízení/monitorování srdečního rytmu a podmíněné srdeční chlopně bez MR
  • Implantáty vnitřního ucha

  • Historie klaustrofobie

    99m^TC-PYP NEBO 99mTC-DPD RADIOSCINTOGRAFIE KOSTNÍHO TRACERU

• Ortopnoe dostatečně závažné k vyloučení skenování vleže, jak bylo zjištěno při screeningu
• Předchozí alergická reakce na radioizotopové kostní indikátory
• Předchozí zařazení do výzkumného protokolu zahrnujícího nukleární medicínu, pozitronovou emisní tomografii (PET) nebo radiologická vyšetření s významnou radiační zátěží (významná radiační zátěž je definována jako 10 mSv navíc k přirozené radiaci pozadí v předchozích 3 letech).

Kritéria vyloučení pro skupinu 1

Má některou z následujících možností:

• Splnění diagnostických kritérií pro AL amyloidózu
• TTR polyneuropatie a/nebo intrakraniální TTR postižení včetně oftalmologického onemocnění
• Chronické onemocnění jater nesouvisející s amyloidózou (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo klinicky asymptomatických žlučových kamenů)
• Počet krevních destiček < 125x10^9 / L

Kritéria vyloučení pro skupinu 2

• Chronické onemocnění jater nebo současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest, které nelze připsat amyloidóze (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).

Kritéria vyloučení pro skupinu 3

• Chronické onemocnění jater nebo současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest, které nelze připsat amyloidóze (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Počet krevních destiček < 75x10^9 /L