Többszörös kezelési ciklusú vizsgálat a GSK2398852 értékelésére, a GSK2315698 után és azzal együtt beadva

Bevételi kritériumok:

• 18 és 80 év közötti életkor, a beleegyezés aláírásakor.
• Férfi és nő.

Férfiak:

A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadásától kezdve meg kell felelniük a következő fogamzásgátlási követelményeknek a spermatogenezis ciklusában, a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő öt terminális felezési időt követően. Vasectomia azoospermia dokumentálásával.

Férfi óvszer és partner az alábbi fogamzásgátló lehetőségek valamelyikének használata: fogamzásgátló szubdermális implantátum, méhen belüli eszköz vagy méhen belüli rendszer, kombinált orális fogamzásgátló vagy injekciós progesztogén, fogamzásgátló hüvelygyűrű, perkután fogamzásgátló tapaszok .

Ez azoknak a módszereknek a teljes listája, amelyek megfelelnek a GlaxoSmithKline (GSK) következő, rendkívül hatékony definíciójának: következetesen és helyesen, és adott esetben a termék címkéjén feltüntetett használat mellett évi 1%-nál kisebb meghibásodási arány. . A nem termékes módszerek (pl. hímsterilitás) esetében a vizsgáló határozza meg, hogy mi a következetes és helyes használat. A GSK definíciója az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrálására vonatkozó műszaki követelmények harmonizációjával foglalkozó nemzetközi konferencia (ICH) definícióján alapul.

A vizsgáló felelős azért, hogy az alanyok megértsék, hogyan kell megfelelően használni ezeket a fogamzásgátlási módszereket.

Nőstények

Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes (amint azt a humán chorion gonadotropin [hCG] negatív vizelet tesztje igazolja), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

• Nem szaporodási potenciál meghatározása: Premenopauzás nőstények, akiknél az alábbiak valamelyike ​​van: Dokumentált petevezeték elkötés; Dokumentált hiszteroszkópos petevezeték-elzáródási eljárás a kétoldali petevezeték-elzáródás utólagos megerősítésével; Méheltávolítás; Dokumentált kétoldali petefészek-eltávolítás.

A posztmenopauzális definíció szerint: 60 éves; Tizenkét (12) hónapos spontán amenorrhoea megfelelő klinikai profillal, pl. életkornak megfelelő, 45 év feletti, hormonpótló terápia (HRT) vagy a menstruációs ciklus orvosi elnyomása hiányában (pl. leuprolid kezelés) megkérdőjelezhető esetekben vérminta a menopauzának megfelelő tüszőstimuláló hormon (FSH) és ösztradiol egyidejű szintjével (lásd a laboratóriumi referenciatartományokat a megerősítő szintekhez). A hormonpótló kezelésben részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, az egyik rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a HRT-t, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a posztmenopauzális állapotot.

• Reprodukciós potenciál, és beleegyezik abba, hogy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 30 nappal követi a Reproduktív potenciállal rendelkező nőstények terhességének elkerülésére szolgáló rendkívül hatékony módszerek módosított listájában (FRP) felsorolt ​​lehetőségek egyikét (a vizsgálati protokollban említettek szerint). a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.

A vizsgáló felelős azért, hogy az alanyok megértsék, hogyan kell megfelelően használni ezeket a fogamzásgátlási módszereket

• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását
• A szív amiloidózisára utaló CMR késői gadolínum fokozása (LGE)
• LV tömeg CMR-en > 200 gramm (g) Bevonási kritériumok az 1. csoporthoz
• Transtiretin amiloid (ATTR) kardiomiopátia (CM)
• Az örökletes ATTR amiloidózissal diagnosztizált alanyoknak ismert amiloidogén transztiretin (TTR) mutációval kell rendelkezniük, amelyet a genotipizálás kimutatott, ÉS felismerhető, hogy elsősorban kardiomiopátiával van összefüggésben, ÉS a következők egyikével: Az amiloid határozott hisztokémiai azonosítása kongói vörös festéssel és zöld kettős töréssel. polarizált fény szív- vagy más szövetbiopsziában, és a TTR azonosítása amiloid fibrillum fehérjeként immunhisztokémiai vagy proteomikai elemzéssel.

Vagy Szcintigráfia: 99m^Tc-DPD 2. fokozatú szívfelvétellel vagy 99m^Tc-PYP 2. vagy 3. fokozatú szívfelvétellel.

• A vad típusú ATTR-CM diagnózisával rendelkező alanyoknak a genotipizálás alapján negatívnak kell lenniük, és az alábbiak valamelyikével kell rendelkezniük: Az amiloid határozott hisztokémiai azonosítása kongói vörös festéssel és zöld kettős törés kereszt polarizált fényben szív- vagy más szövetbiopsziában, valamint a TTR azonosítása amiloid fibrillum fehérje immunhisztokémiai vagy proteomikai analízissel VAGY szcintigráfiával 99m^Technécium-dikarboxi-propán-difoszfonát (99m^Tc-DPD) 2-es fokozatú szívfelvétellel vagy 99m^ Technécium-pirofoszfát (99m^Tc-cardiacup) vagy Grata-PYP^Tc.
• Klinikailag stabil a New York-i szívszövetség (NYHA) 2. vagy 3. osztályában a szűrést megelőző 3 hónapban

Bevonási kritériumok a 2. csoporthoz

• AL-amiloidózissal diagnosztizált alany, amely kemoterápiát vagy autológ őssejt-transzplantációt igényelt a következők alapján:

AL amiloidózis biopsziával igazolt immunhisztokémiai festéssel vagy az AL amiloid fibrillum típusának proteomikus azonosításával olyan határozottan monoklonális gammopathiában szenvedő alanyoknál, akiknél az összes ismert releváns amiloidogén gén okozó mutációja kizárt

• Klinikailag stabil a NYHA 2. vagy 3. osztályban a szűrést megelőző 3 hónapban
• >=6 hónappal bármely kemoterápia befejezése után vagy autológ őssejt-transzplantáció után, és nagyon jó részleges választ (VGPR) vagy teljes választ (CR) értek el, és hematológiai fenntartó terápiákra nincs szükség

Bevonási kritériumok a 3. csoporthoz

• Újonnan diagnosztizált AL amiloidózis a következők alapján:

AL amiloidózis biopsziával igazolt immunhisztokémiai festéssel vagy az AL amiloid fibrillum típusának proteomikus azonosításával olyan határozott monoklonális gammopathiában szenvedő alanyoknál, akiknél az összes ismert releváns amiloidogén gén okozó mutációját kizárták

• Mayo II. vagy IIIa
• Megerősített szabad könnyű lánc teljes válasz (CR) az első vonalbeli kemoterápia első három ciklusában, ahol legalább az első ciklus ciklofoszfamiddal, bortezomibbal, dexametazonnal (CyBorD) történt.

Kizárási kritériumok:

• Elsősorban nem amiloid betegségek által okozott kardiomiopátia (pl. ischaemiás szívbetegség; szívbillentyű-betegség)
• Az EKG Q hullámától a T pontig terjedő intervallum Fredericia képletével (QTcF) > 500 milliszekundum (msec)
• Tartós/szimptomatikus monomorf kamrai tachycardia (VT) vagy gyors polimorf VT a szűréskor
• Instabil szívelégtelenség, amelyet sürgősségi kórházi kezelésként definiálnak súlyosbodó vagy dekompenzált szívelégtelenség vagy syncopal epizód miatt a szűrést követő 1 hónapon belül.

Beültethető szívdefibrillátor (ICD) vagy állandó pacemaker (PPM) a szűréskor

• N-terminális pro b-típusú nátriuretikus peptid [(NT)-proBNP] >8500 nanogramm (ng)/liter (L)
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) szűréskor < 40 milliliter (mL)/perc (perc)
• Bármilyen aktív és tartós bőrgyógyászati ​​állapot
• Bármilyen típusú demencia meglévő diagnózisa
• Allogén őssejt-transzplantáció, korábbi szilárd szervátültetés vagy várhatóan szilárd szervátültetés, vagy bal kamrai asszisztens eszköz (LVAD) beültetése a vizsgálat során.
• Rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját, vagy a méhnyak in situ karcinómáját, amelyet sikeresen kezeltek.
• Akut koszorúér-szindróma, vagy bármilyen típusú koszorúér-revaszkularizációs eljárás (beleértve a koszorúér bypass graftot [CABG]), a szűrést követő 6 hónapon belül.
• Stroke a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) a szűrést követő 3 hónapon belül
• Tüneti, klinikailag jelentős autonóm neuropátia, amelyről a vezető kutató (PI) úgy érzi, hogy kizárja a vizsgálati kezelés alkalmazását
• Hipoalbuminémia (szérum albumin < 30 g/l)
• Kontrollálatlan magas vérnyomás a szűrés során
• Alanin transzamináz ALT > a normál felső határának 3-szorosa (ULN) ÉS bilirubin > 1,5xULN (az izolált bilirubin > 1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin
• Perifériás ödéma a szűrés során, amely a fővizsgáló (PI) vagy a megbízott véleménye szerint megakadályozhatja a szubkután beadott CPHPC megfelelő felszívódását
• A vizeletmérő pálca pozitív (>1+) vérre a szűrés során, glomeruláris haematuria kivizsgálásával. Ha más okokat is azonosítanak, az alanyokat a rendellenesség megszűnése után be lehet vonni
• Bármilyen társbetegség vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot jelenléte (pl. diabetes mellitus), ami a vizsgáló véleménye szerint növelné az alany lehetséges kockázatát. A vizsgálónak kapcsolatba kell lépnie a Medical Monitorral, ha bizonytalanság merül fel a beteg alkalmasságát illetően
• Pozitív hepatitis B hepatitis C és/vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) tesztje a szűrés során, vagy a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül
• Nem hajlandó vagy nem képes követni a protokollban vázolt eljárásokat
• A GSK2315698 (CPHPC) használata, vagy egy CPHPC-t magában foglaló külön klinikai vizsgálatban való részvétel a szűrést követő 3 hónapon belül
• Bármilyen tiltott egyidejű gyógyszeres kezelés a protokoll szerint a szűrést követő 28 napon belül
• 500 ml-t meghaladó vér vagy vérkészítmény adományozása a szűrést követő 84 napon belül
• Szoptató nőstények
• Rossz vagy nem megfelelő vénás hozzáférés
• Kezelés más vizsgált gyógyszerrel, biológiai szerrel vagy eszközzel a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy a vizsgált szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy metabolitjával szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükben.
• Kellően súlyos ortopnoe ahhoz, hogy kizárja a fekvő szkennelést a szűréskor megállapítottak szerint
• Ellenjavallat mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kontrasztanyagok
• A szkennerbe nem fér bele a test mérete (körméret) miatt

• Az MRI-vizsgálat ellenjavallata (a helyi MRI biztonsági kérdőív alapján), amely magában foglalja, de nem kizárólagosan:

  • Intrakraniális aneurizma klipek (kivéve Sugita) vagy más fémtárgyak
  • Orbitális fémtöredékek, amelyeket nem távolítottak el
  • Pacemakerek vagy más beültetett szívritmus-szabályozó/monitorozó eszközök és nem MR feltételes szívbillentyűk
  • Belső fül implantátumok

  • A klausztrofóbia története

    99m^TC-PYP VAGY 99mTC-DPD BONE TRACER RADIOSZCINTOGRAFIA

• A szűréskor meghatározott ortopnoe kellően súlyos ahhoz, hogy kizárja a fekvő szkennelést
• Korábbi allergiás reakció radioizotópos csontnyomkövető anyagokra
• Nukleáris medicinát, pozitronemissziós tomográfiát (PET) vagy jelentős sugárterhelést jelentő radiológiai vizsgálatokat (jelentős sugárzási terhelést a természetes háttérsugárzáson felül 10 mSv-ben határoztak meg, az előző 3 évben) végzett kutatási jegyzőkönyvben.

Kizárási kritériumok az 1. csoporthoz

A következők bármelyikével rendelkezik:

• Az AL amiloidózis diagnosztikai kritériumainak teljesítése
• TTR polyneuropathia és/vagy intracranialis TTR érintettség, beleértve a szemészeti betegséget
• Nem amiloidózissal összefüggő krónikus májbetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a klinikailag tünetmentes epeköveket)
• Thrombocytaszám < 125x10^9 / l

Kizárási kritériumok a 2. csoporthoz

• Krónikus májbetegség vagy jelenleg aktív máj- vagy epebetegség, amely nem az amiloidózisnak tulajdonítható (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket).

Kizárási kritériumok a 3. csoporthoz

• Krónikus májbetegség vagy jelenleg aktív máj- vagy epebetegség, amely nem az amiloidózisnak tulajdonítható (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket).
• Thrombocytaszám < 75x10^9 /L