Studio di sessioni di trattamento multiple per valutare GSK2398852 somministrato dopo e insieme a GSK2315698

Criterio di inclusione:

• Tra i 18 e gli 80 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Maschio e femmina.

Maschi:

I soggetti maschi con partner femminili in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio per un ciclo di spermatogenesi dopo cinque emivite terminali dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Vasectomia con documentazione di azoospermia.

Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: impianto sottocutaneo contraccettivo, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, contraccettivo orale combinato o progestinico iniettabile, anello vaginale contraccettivo, cerotti contraccettivi percutanei.

Questo è un elenco completo di quei metodi che soddisfano la seguente definizione GlaxoSmithKline (GSK) di altamente efficace: avere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usato in modo coerente e corretto e, ove applicabile, in conformità con l'etichetta del prodotto . Per i metodi non correlati al prodotto (ad es., maschiosterilità), lo sperimentatore determina quale sia l'uso coerente e corretto. La definizione GSK si basa sulla definizione fornita dalla Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH).

Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.

Femmine

Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [hCG] nelle urine negativo), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

• Potenziale non riproduttivo definito come: donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura delle tube documentata; Procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale; Isterectomia; Ovariectomia bilaterale documentata.

Postmenopausa definito come: 60 anni; Dodici (12) mesi di amenorrea spontanea con un profilo clinico appropriato, ad es. età appropriata, > 45 anni, in assenza di terapia ormonale sostitutiva (HRT) o soppressione medica del ciclo mestruale (ad es. trattamento con leuprolide) in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa (fare riferimento agli intervalli di riferimento di laboratorio per i livelli di conferma). Le donne in terapia ormonale sostitutiva e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio.

• Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) (come menzionato nel protocollo dello studio) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione

• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso
• Miglioramento del tardo gadolinum (LGE) su CMR indicativo di amiloidosi cardiaca
• Massa VS su CMR > 200 grammi (g) Criteri di inclusione per il gruppo 1
• Cardiomiopatia da transtiretina amiloide (ATTR) (CM)
• I soggetti con diagnosi di amiloidosi ereditaria da ATTR devono avere una mutazione nota della transtiretina amiloidogenica (TTR) dimostrata mediante genotipizzazione ED è riconosciuto essere principalmente associato a cardiomiopatia E uno dei seguenti: Identificazione istochimica definita dell'amiloide mediante colorazione rosso Congo e birifrangenza verde in luce polarizzata nella biopsia cardiaca o di altri tessuti e identificazione della TTR come proteina della fibrilla amiloide mediante immunoistochimica o analisi proteomica.

Oppure scintigrafia: 99m^Tc-DPD con captazione cardiaca di Grado 2 o 99m^Tc-PYP con captazione cardiaca di Grado 2 o 3.

• I soggetti con diagnosi di ATTR-CM wild type devono essere negativi alla genotipizzazione e presentare uno dei seguenti: identificazione istochimica definita dell'amiloide mediante colorazione rosso Congo e birifrangenza verde alla luce polarizzata incrociata nella biopsia cardiaca o di altro tessuto e identificazione della TTR come proteina della fibrilla amiloide mediante immunoistochimica o analisi proteomica OPPURE Scintigrafia 99m^tecnezio-dicarbossipropano difosfonato (99m^Tc-DPD) con captazione cardiaca di grado 2 o 99m^tecnezio-pirofosfato (99m^Tc-PYP) con captazione cardiaca di grado 2 o 3.
• Clinicamente stabile nella classe 2 o 3 della New York Heart Association (NYHA) per i 3 mesi precedenti lo screening

Criteri di inclusione per il gruppo 2

• Soggetto con diagnosi medica di amiloidosi AL che ha richiesto la chemioterapia o un trapianto autologo di cellule staminali basato su:

Amiloidosi AL confermata mediante biopsia con colorazione immunoistochimica o identificazione proteomica del tipo di fibrilla amiloide AL, in soggetti con gammopatia monoclonale definita in cui sono state escluse mutazioni causative di tutti i geni amiloidogenici rilevanti noti

• Clinicamente stabile nella classe NYHA 2 o 3 per i 3 mesi precedenti lo screening
• >=6 mesi dopo aver completato qualsiasi linea di chemioterapia, o dopo trapianto autologo di cellule staminali, e aver ottenuto una risposta parziale molto buona (VGPR) o una risposta completa (CR), e senza la necessità di terapie di mantenimento ematologiche

Criteri di inclusione per il gruppo 3

• Amiloidosi AL di nuova diagnosi basata su:

Amiloidosi AL confermata mediante biopsia con colorazione immunoistochimica o identificazione proteomica del tipo di fibrilla amiloide AL in soggetti con gammopatia monoclonale definita in cui sono state escluse le mutazioni causative di tutti i geni amiloidogenici rilevanti noti

• Mayo stadio II o IIIa
• Risposta completa (CR) confermata alla catena leggera libera durante i primi tre cicli di chemioterapia di prima linea in cui almeno il primo ciclo è stato con ciclofosfamide, bortezomib, desametasone (CyBorD).

Criteri di esclusione:

• Cardiomiopatia causata principalmente da malattie non amiloidi (ad es. cardiopatia ischemica; cardiopatia valvolare)
• Intervallo dall'onda Q sull'ECG al punto T utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) > 500 millisecondi (msec)
• Tachicardia ventricolare (TV) monomorfa sostenuta/sintomatica o TV polimorfa rapida, allo screening
• Insufficienza cardiaca instabile definita come ricovero d'urgenza per peggioramento, insufficienza cardiaca scompensata o episodio sincopale entro 1 mese dallo screening.

Defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD) o pacemaker permanente (PPM) allo screening

• Peptide natriuretico di tipo pro b N-terminale [(NT)-proBNP] >8500 nanogrammi (ng)/litro (L)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) allo screening < 40 millilitri (mL)/minuto (min)
• Qualsiasi condizione dermatologica attiva e persistente
• Diagnosi esistente di qualsiasi tipo di demenza
• - Storia di trapianto allogenico di cellule staminali, precedente trapianto di organi solidi o previsto trapianto di organi solidi o impianto di dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) durante il corso dello studio.
• Malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice che è stato trattato con successo.
• Sindrome coronarica acuta o qualsiasi forma di procedura di rivascolarizzazione coronarica (incluso bypass coronarico [CABG]), entro 6 mesi dallo screening.
• Ictus entro 6 mesi dallo screening o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 3 mesi dallo screening
• Neuropatia autonomica sintomatica, clinicamente significativa che il Principal Investigator (PI) ritiene precluderà la somministrazione del trattamento in studio
• Ipoalbuminemia (albumina sierica < 30 g/L)
• Ipertensione incontrollata durante lo screening
• ALT dell'alanina transaminasi >3 volte il limite superiore della norma (ULN) E bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta
• Edema periferico allo screening che, secondo il parere del Prinicpal Investigator (PI) o designato, potrebbe impedire un adeguato assorbimento di CPHPC somministrato per via sottocutanea
• Dipstick urinario positivo (>1+) per il sangue durante lo screening con indagine che indica ematuria glomerulare. Se vengono identificate altre cause, i soggetti possono essere arruolati alla risoluzione dell'anomalia
• Presenza di qualsiasi comorbilità o condizione medica incontrollata (ad es. diabete mellito), che a parere dello sperimentatore aumenterebbe il rischio potenziale per il soggetto. Lo sperimentatore deve mettersi in contatto con il Medical Monitor in caso di incertezza sull'idoneità di un paziente
• Test positivo per epatite B, epatite C e/o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) durante lo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo
• Uso di GSK2315698 (CPHPC) o partecipazione a uno studio clinico separato che coinvolge CPHPC entro 3 mesi dallo screening
• Qualsiasi farmaco concomitante proibito come da protocollo entro 28 giorni dallo screening
• Donazione di sangue o emoderivati ​​in quantità superiori a 500 ml entro 84 giorni dallo screening
• Femmine in allattamento
• Accesso venoso scarso o non idoneo
• Trattamento con un altro farmaco sperimentale, agente biologico o dispositivo entro 6 mesi dallo screening o 5 emivite dell'agente in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Anamnesi di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o ai suoi metaboliti o anamnesi di farmaci o altre allergie che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la loro partecipazione SCANSIONE DI RISONANZA MAGNETICA CARDIACA (CMR)
• Ortopnea di gravità sufficiente da precludere la scansione supina come determinato allo screening
• Controindicazione agli agenti di contrasto per risonanza magnetica (MRI).
• Incapacità di adattarsi allo scanner a causa delle dimensioni del corpo (circonferenza)

• Controindicazione per la scansione MRI (valutata dal questionario locale sulla sicurezza MRI), che include ma non è limitata a:

  • Clip per aneurisma intracranico (eccetto Sugita) o altri oggetti metallici
  • Frammenti metallici intraorbitali che non sono stati rimossi
  • Pacemaker o altri dispositivi impiantati per la gestione/monitoraggio del ritmo cardiaco e valvole cardiache non condizionali per la risonanza magnetica
  • Protesi dell'orecchio interno

  • Storia della claustrofobia

    RADIOSCINTOGRAFIA DEL TRACCIATORE OSSEO 99m^TC-PYP O 99mTC-DPD

• Ortopnea di gravità sufficiente da precludere la scansione supina come determinato allo Screening
• Precedente reazione allergica ai traccianti ossei radioisotopici
• Precedente inclusione in un protocollo di ricerca che coinvolge medicina nucleare, tomografia a emissione di positroni (PET) o indagini radiologiche con carico di radiazioni significativo (un carico di radiazioni significativo definito come 10 mSv in aggiunta alla radiazione di fondo naturale, nei 3 anni precedenti).

Criteri di esclusione per il gruppo 1

Ha una delle seguenti caratteristiche:

• Soddisfazione dei criteri diagnostici per l'amiloidosi AL
• Polineuropatia da TTR e/o interessamento da TTR intracranica inclusa la malattia oftalmologica
• Malattia epatica cronica non correlata all'amiloidosi (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari clinicamente asintomatici)
• Conta piastrinica < 125x10^9 / L

Criteri di esclusione per il gruppo 2

• Malattia epatica cronica o malattia epatica o biliare attiva in corso non attribuibile ad amiloidosi (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).

Criteri di esclusione per il gruppo 3

• Malattia epatica cronica o malattia epatica o biliare attiva in corso non attribuibile ad amiloidosi (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Conta piastrinica < 75x10^9 /L