Estudo de múltiplas sessões de tratamento para avaliar GSK2398852 administrado após e junto com GSK2315698

Critério de inclusão:

• Entre 18 e 80 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Masculino e feminino.

Homens:

Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo para um ciclo de espermatogênese após cinco meias-vidas terminais após a última dose da medicação do estudo. Vasectomia com documentação de azoospermia.

Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Implante subdérmico anticoncepcional, Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino, Anticoncepcional oral combinado ou progestagênio injetável, Anel vaginal anticoncepcional, Adesivos anticoncepcionais percutâneos .

Esta é uma lista abrangente dos métodos que atendem à seguinte definição da GlaxoSmithKline (GSK) de altamente eficaz: ter uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta e, quando aplicável, de acordo com o rótulo do produto . Para métodos sem produto (por exemplo, esterilidade masculina), o investigador determina o que é uso consistente e correto. A definição da GSK é baseada na definição fornecida pela Conferência Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH).

O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos contraceptivos.

fêmeas

Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] na urina), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

• Potencial não reprodutivo definido como: Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: Laqueadura tubária documentada; Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada.

Pós-menopausa definida como: 60 anos; Doze (12) meses de amenorreia espontânea com um perfil clínico adequado, por ex. idade apropriada, > 45 anos, na ausência de terapia de reposição hormonal (TRH) ou supressão médica do ciclo menstrual (por exemplo, tratamento com leuprolida) em casos questionáveis ​​uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa (consulte os intervalos de referência do laboratório para níveis de confirmação). As mulheres em TRH e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar seu TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo.

• Potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Potencial Reprodutivo (FRP) (conforme mencionado no protocolo do estudo) de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e até 3 meses após a última dose da medicação do estudo.

O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção

• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento
• Realce tardio de gadolínio (LGE) na RMC indicativo de amiloidose cardíaca
• Massa do VE na RMC > 200 gramas (g) Critérios de inclusão para o Grupo 1
• Cardiomiopatia (CM) transtirretina amiloide (ATTR)
• Indivíduos com diagnóstico de amiloidose ATTR hereditária devem ter uma mutação conhecida de transtirretina (TTR) amiloidogênica demonstrada por genotipagem E é reconhecida como primariamente associada a cardiomiopatia E um dos seguintes: Identificação histoquímica definitiva de amiloide por coloração vermelha do Congo e birrefringência verde em cruzamento luz polarizada em biópsia de tecido cardíaco ou outro e identificação de TTR como a proteína de fibrila amilóide por imuno-histoquímica ou análise proteômica.

Ou Cintilografia: 99m^Tc-DPD com captação cardíaca de Grau 2 ou 99m^Tc-PYP com captação cardíaca de Grau 2 ou 3.

• Indivíduos com diagnóstico de ATTR-CM de tipo selvagem devem ser negativos por genotipagem e ter um dos seguintes: Identificação histoquímica definitiva de amilóide por coloração com vermelho Congo e birrefringência verde em luz polarizada cruzada em biópsia cardíaca ou de outro tecido e identificação de TTR como o proteína fibrilar amilóide por imuno-histoquímica ou análise proteômica OU Cintilografia 99m^Tecnécio-dicarboxipropano difosfonato (99m^Tc-DPD) com captação cardíaca de Grau 2 ou 99m^Tecnécio-pirofosfato (99m^Tc-PYP) com captação cardíaca de Grau 2 ou 3.
• Clinicamente estável na classe 2 ou 3 da New York Heart Association (NYHA) nos 3 meses anteriores à triagem

Critérios de inclusão para o Grupo 2

• Indivíduo com diagnóstico médico de amiloidose AL que necessitou de quimioterapia ou transplante autólogo de células-tronco com base em:

Amiloidose AL confirmada por biópsia com coloração imuno-histoquímica ou identificação proteômica do tipo de fibrila amiloide AL, em indivíduos com gamopatia monoclonal definida em quem as mutações causadoras de todos os genes amiloidogênicos relevantes conhecidos foram excluídas

• Clinicamente estável na classe 2 ou 3 da NYHA nos 3 meses anteriores à triagem
• >= 6 meses após completar qualquer linha de quimioterapia, ou após transplante autólogo de células-tronco, e tendo atingido uma resposta parcial muito boa (VGPR) ou uma resposta completa (CR), e sem a necessidade de terapias de manutenção hematológica

Critérios de inclusão para o Grupo 3

• Amiloidose AL recém-diagnosticada com base em:

Amiloidose AL confirmada por biópsia com coloração imuno-histoquímica ou identificação proteômica do tipo de fibrila amiloide AL em indivíduos com gamopatia monoclonal definida nos quais mutações causadoras de todos os genes amiloidogênicos relevantes conhecidos foram excluídas

• Mayo estágio II ou IIIa
• Resposta completa (CR) de cadeia leve livre confirmada durante os primeiros três ciclos de quimioterapia de primeira linha, onde pelo menos o primeiro ciclo foi com ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona (CyBorD).

Critério de exclusão:

• Cardiomiopatia causada principalmente por doenças não amiloides (p. doença cardíaca isquêmica; Doença cardio vascular)
• Intervalo da onda Q no ECG até o ponto T usando a fórmula de Fredericia (QTcF) > 500 milissegundos (ms)
• Taquicardia ventricular (TV) monomórfica sustentada/sintomática ou TV polimórfica rápida, na triagem
• Insuficiência cardíaca instável definida como hospitalização de emergência por piora, insuficiência cardíaca descompensada ou episódio de síncope dentro de 1 mês após a triagem.

Desfibrilador cardíaco implantável (CDI) ou marca-passo permanente (PPM) na triagem

• Peptídeo Natriurético N-terminal pro tipo b [(NT)-proBNP] >8500 nanogramas (ng)/Litro (L)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) na triagem < 40 mililitros (mL)/minuto (min)
• Qualquer condição dermatológica ativa e persistente
• Diagnóstico existente de qualquer tipo de demência
• Histórico de transplante alogênico de células-tronco, transplante de órgão sólido anterior, ou previsão de transplante de órgão sólido ou implantação de dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD), durante o curso do estudo.
• Malignidade nos últimos 5 anos, exceto carcinoma de células basais ou escamosas da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero que foi tratado com sucesso.
• Síndrome coronariana aguda ou qualquer forma de procedimento de revascularização coronariana (incluindo cirurgia de revascularização do miocárdio [CABG]), dentro de 6 meses após a triagem.
• AVC dentro de 6 meses após a triagem ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 3 meses após a triagem
• Neuropatia autonômica sintomática e clinicamente significativa que o Investigador Principal (PI) considera que impedirá a administração do tratamento do estudo
• Hipoalbuminemia (albumina sérica < 30 g/L)
• Hipertensão não controlada durante a triagem
• Alanina transaminase ALT >3x limite superior do normal (LSN) E bilirrubina >1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta
• Edema periférico na Triagem que, na opinião do Investigador Principal (PI) ou designado, pode impedir a absorção adequada de CPHPC administrado por via subcutânea
• Tira reagente de urina positiva (>1+) para sangue durante a triagem com investigação indicando hematúria glomerular. Se outras causas forem identificadas, os indivíduos podem ser inscritos na resolução da anormalidade
• Presença de qualquer comorbidade ou condição médica não controlada (p. diabetes mellitus), o que, na opinião do investigador, aumentaria o risco potencial para o indivíduo. O investigador deve entrar em contato com o Monitor Médico quando houver incerteza quanto à elegibilidade de um paciente
• Teste positivo para hepatite B, hepatite C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) durante a triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo
• Uso de GSK2315698 (CPHPC) ou participação em um ensaio clínico separado envolvendo CPHPC dentro de 3 meses após a triagem
• Qualquer medicação concomitante proibida de acordo com o protocolo dentro de 28 dias da triagem
• Doação de sangue ou hemoderivados acima de 500 mL em até 84 dias após a triagem
• fêmeas lactantes
• Acesso venoso ruim ou inadequado
• Tratamento com outro medicamento experimental, agente biológico ou dispositivo dentro de 6 meses após a triagem ou 5 meias-vidas do agente do estudo, o que for mais longo.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou metabólito do mesmo, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contraindique sua participação.
• Ortopnéia de gravidade suficiente para impedir a varredura supina conforme determinado na triagem
• Contra-indicação para agentes de contraste de ressonância magnética (MRI)
• Incapacidade de caber dentro do scanner devido ao tamanho do corpo (circunferência)

• Contra-indicação para ressonância magnética (conforme avaliado pelo questionário de segurança de ressonância magnética local), que inclui, entre outros:

  • Clipes de aneurisma intracraniano (exceto Sugita) ou outros objetos metálicos
  • Fragmentos de metal intra-orbitais que não foram removidos
  • Marcapassos ou outros dispositivos implantados de gerenciamento/monitoramento do ritmo cardíaco e válvulas cardíacas condicionais não RM
  • Implantes de ouvido interno

  • História de claustrofobia

    RADIOSCINTOGRAFIA 99m^TC-PYP OU 99mTC-DPD

• Ortopnéia de gravidade suficiente para impedir a varredura supina conforme determinado na triagem
• Reação alérgica prévia a marcadores ósseos radioisótopos
• Inclusão prévia em protocolo de pesquisa envolvendo medicina nuclear, tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou investigações radiológicas com carga significativa de radiação (uma carga significativa de radiação definida como 10 mSv além da radiação natural de fundo, nos 3 anos anteriores).

Critérios de Exclusão para o Grupo 1

Tem algum dos seguintes:

• Preenchimento dos critérios diagnósticos para amiloidose AL
• Polineuropatia TTR e/ou envolvimento intracraniano TTR incluindo doença oftalmológica
• Doença hepática crônica não amiloidose (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares clinicamente assintomáticos)
• Contagem de plaquetas < 125x10^9 / L

Critérios de exclusão para o Grupo 2

• Doença hepática crônica ou doença hepática ou biliar ativa atual não atribuível à amiloidose (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).

Critérios de exclusão para o Grupo 3

• Doença hepática crônica ou doença hepática ou biliar ativa atual não atribuível à amiloidose (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Contagem de plaquetas < 75x10^9 /L