放射治疗相关的皮肤毒性：局部晚期头颈癌患者的美皮贴与标准治疗 (RAREST-01)

本随机试验的主要目标是证明美皮贴®薄膜在预防 2 级以上放射性皮炎 (RD) 方面优于标准治疗，该患者接受高达 50 Gy 的放疗（化疗）治疗局部晚期鳞状细胞癌头颈（SCCHN）。

这项随机多中心试验的主要目的是调查在 50 Gy 放疗 (RT) 之前经历 ≥ 2 级 RD (CTCAE v4.03) 的患者比例。

评估直到 50 Gy 的 RT 是主要终点，因为高达 50 Gy，照射体积包括原发肿瘤和双侧颈部和锁骨上淋巴结，因此，所有患者几乎相同。 50 Gy 后，受照射的体积更加个体化，这取决于原发肿瘤的位置和大小、淋巴结受累以及治疗方法（确定性与辅助性）。

这是一项随机、主动对照、平行组试验，比较了头颈癌患者的以下辐射相关皮肤毒性治疗方法：

Mepitel® Film（A 组）与 Standard Care（B 组）。 计划约有 4 个贡献中心，平均每年收治 21 名患者。 168 名患者的招募持续时间 = 24 个月。 随访期为 3 周。 总运行时间 = 25 个月。

按预后因素分层：

1. 肿瘤部位：口咽/口腔与下咽/喉
2. 治疗方法：放化疗与单纯放疗
3. 参与站点 如果由于分层组分布不均而导致非常小的组，则可能会连接分层进行分析（在数据库锁定和数据最终分析之前）。

该试验适用于接受根治性或辅助性放（化疗）治疗的局部晚期 (SCCHN) 患者。

放疗 RT 使用常规分割（每周 5 x 2.0 Gy）进行。 在所有患者中，初始靶区包括原发肿瘤区域加上高达 50 Gy 的双侧颈部和锁骨上淋巴结。

在完全切除原发肿瘤和受累淋巴结（R0 切除术）后接受辅助放疗的患者在原发肿瘤和受累淋巴结区域接受 10 Gy（每周 5 x 2.0 Gy）的放疗。

在显微镜下不完全切除（R1 切除）的情况下，原发肿瘤区域的加强剂量为 16 Gy。

如果淋巴结出现包膜外扩散 (ECS)，则显示 ECS 的淋巴结会额外接受 6 Gy 的增强剂量（即累计增强剂量为 16 Gy）。

接受根治性放疗的患者在原发肿瘤、受累淋巴结和与受累淋巴结相邻的淋巴结水平接受 10 Gy（5 x 2.0 Gy/周）的推量。 对原发肿瘤和受累淋巴结进行另外 10 Gy（5 x 2.0 Gy/周）的额外推量。

治疗应作为强度调制 RT (IMRT) 或容积调制弧形疗法 (VMAT) RT 进行。

在治疗第 5 周 (50 Gy) 之前经历 ≥ 2 级 RD (CTCAE v4.03) 的患者比率是该临床研究的重点。 此外，可能还会进行另外 2 周的放疗（高达 70 Gy）。 这种进一步的治疗将根据共同的治疗指南进行。 本研究将不分析 > 50 Gy 患者的治疗。 将在 RT 期间记录不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的发生。 RT 的最终剂量将记录在病例报告表 (CRF) 中。

伴随化疗 在接受根治性放疗的患者中，同时给予顺铂或卡铂化疗。 RT (50 Gy) 第 5 周结束时顺铂或卡铂的累积剂量应为 200 mg/m2。 该累积剂量可以通过 20 mg/m2 与 RT 分数 1-5 和 21-25 一起获得，25 mg/m2 与 RT 分数 1-4 和 21-24 一起获得，或每周剂量 40 mg/m2。

顺铂或卡铂将在盐水水化后作为静脉推注给药。 将根据研究中心的常规给予盐水过度水化。 除 RT 外还接受顺铂或卡铂治疗的所有患者必须在给予顺铂或卡铂之前接受充分的止吐治疗。 建议使用 5-羟色胺 3 型 (5HT3) 拮抗剂（例如 格拉司琼）和地塞米松 8 mg i.v.在每个治疗周期之前给药。

质量保证计划：

监控：吕贝克临床研究中心 (ZKS) 将根据通用指南和规定在德国站点进行临床现场监控。

根据 SOP，将在开始试验前定义所有特定于试验的监测活动，并以书面形式记录（监测手册）。

患者登记和随机化患者将被分配两个代码编号：参与中心的编号加上患者识别 (ID) 编号，从 001 开始连续递增。

注册后，患者将以 1:1 的比例随机分配接受 Mepitel® Film（A 组）或 Standard Care（B 组）治疗辐射相关皮肤毒性。

将分块进行分层随机化。 将对大约 4 个中心、2 种治疗方法、2 个肿瘤部位进行分层。

随机化将通过传真在 ZKS 集中进行。 该程序基于 ZKS 的标准操作程序 (SOP)。 .

样本量计算 本随机试验的主要目标是证明在接受高达 50 Gy 放（化疗）治疗的局部晚期 SCCHN 患者中，美皮贴®薄膜在预防 ≥ 2 级 RD 方面优于标准治疗。

针对不同比率的双侧替代假设检验 ≥ 2 级皮肤毒性等比率的原假设。 基于该假设系统，计算本试验所需的样本量时考虑了以下假设：

• 将应用卡方检验
• 双侧显着性水平设置为 5%
• 在接受放疗（化疗）治疗的局部晚期 SCCHN 患者中，之前的研究表明，如果给予标准皮肤护理，≥ 2 级皮肤毒性的发生率为 86-92%。
• 根据这些数据，可以假设参考组（“最坏情况”）中 ≥ 2 级皮肤毒性的发生率为 85%，即在接受皮肤毒性标准护理的患者中。
• 如果 ≥ 2 级皮肤毒性发生率可降低至 65%，则认为美皮贴®薄膜的给药具有临床相关性。
• 如果比率差异实际上为 20 个百分点，则产生统计显着性的能力设置为 80%。

基于这些假设，完整分析集 (FAS) 中每个研究组需要 80 名患者。 考虑到 5% 的患者不符合 FAS 的条件，应随机分配总共 168 名患者。

统计分析 一般注意事项 CRF 中记录的所有描述研究人群、毒性和生活质量 (QoL) 的数据都将进行描述性分析。 分类数据将以频率和百分比列示在列联表中。 连续数据将至少总结为：频率 (n)、中位数、四分位数、平均值、SD、最小值和最大值。 将提供有协议偏差的患者数量和描述偏差的列表。

通常，卡方检验将用于比较 2×2 列联表中的百分比，如果关联表的至少一个单元格中的预期频率小于 5，则由 Fisher 精确检验取代。分层两个-by-two 列联表将使用 Cochran-Mantel-Haenszel 测试进行分析。 逻辑回归模型用作二进制端点数据的多变量方法。 将使用渐近 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验对治疗组之间的序数变量进行比较，如果序数类别具有少量类别和/或类别内数据稀疏，则替换为它的精确版本。 研究组之间定量变量位置的任何变化也将通过 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验进行。

当仅发生非信息审查时，将通过 Kaplan-Meier 方法分析事件发生时间数据。 为了进行统计比较，将提供对数秩检验，并辅以多变量 Cox 比例风险模型。

数据分析将根据统计分析计划 (SAP) 执行，在数据库锁定和统计分析之前完成。

主要终点 将使用 Cochran-Mantel-Haenszel 卡方检验在 5% 的双侧显着性水平上统计比较接受高达 50 Gy 放（化疗）疗法的患者中发生 ≥ 2 级 RD 的比率。 该测试是卡方测试的自然非参数扩展，用于测试治疗效果，同时调整用于随机化的分层变量的影响。 为了进一步评估结果的稳健性，将应用 ≥ 2 级 RD 的逻辑回归模型，包括用于分层的参数。 此外，还将安装一个还包括其他患者特征的模型。

确认性评估将在 FAS 内进行，Per Protocol Set 用于进一步的敏感性分析。

次要终点到 2 级 RD 直到 50 Gy RT 的时间定义为从 RT 开始到至少 2 级 RD 的时间。 没有 2 级 RD 的患者将在接受总剂量 50 Gy 的日期后被审查。

将使用 Kaplan-Meier 方法描述到 2 级 RD 直至施用 50 Gy 的时间分布。 这些分析将按治疗组和用于随机化的预后风险组进行分层。 将从 Kaplan-Meier 分析以及相关的 95% 置信限度中提取达到 2 级 RD 的中位时间估计值和特定时间点的比率估计值。 治疗差异将使用分层对数秩检验进行测试，按分层因素分层。 此外，Cox 比例风险模型将用于产生相关风险比的调整估计值。

根据 CTCAE v4.03 报告的所有其他 AE 也将进行统计分析。 AE 表格将显示报告至少一个特定事件的患者总数和最高 CTCAE 等级。 报告同一事件多次发作的患者将仅按每位患者最差的 CTCAE 等级计算一次。 将为 CTCAE III/IV/V 级 AE 提供特殊表格。 分析将仅限于治疗相关的 AE 和治疗相关的 CTCAE III/IV/V 级事件。

QoL 将使用经过验证的 EORTC 生活质量问卷 (QLQ)-C30 和 EORTC QLQ-H&N35 问卷进行评估。 将根据各自评分手册中描述的算法对数据进行评分。 对于所有 QoL 领域和项目，描述性分析将按就诊和治疗组分层呈现。

对于描述性统计分析，将提供汇总表，显示按就诊、治疗组分层的位置和离散度测量（最小值、四分位数、中值、最大值、平均值、SD）。 个别得分项目将进行统计分析。 QoL 分数相对于基线的绝对变化将按治疗组和访视分层制表。 对于图形说明，盒须图将在每个治疗组的访问中呈现。 非参数（精确）Wilcoxon-Mann-Whitney 检验将用于探索性比较目的。 QoL 分析的其他详细信息将在 SAP 中进行描述。