Toxicité cutanée liée à la radiothérapie : Mepitel® par rapport aux soins standard chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé (RAREST-01)

L'objectif principal de cet essai randomisé est de démontrer que Mepitel® Film est supérieur aux soins standard en ce qui concerne la prévention de la dermatite radique (DR) de grade ≥2 chez les patients recevant une radio(chimi)thérapie jusqu'à 50 Gy pour un carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et le cou (SCCHN).

L'objectif principal de cet essai multicentrique multinational randomisé est d'étudier le taux de patients présentant une DR de grade ≥2 (CTCAE v4.03) jusqu'à 50 Gy de radiothérapie (RT).

L'évaluation jusqu'à 50 Gy de RT est le critère d'évaluation principal, puisque jusqu'à 50 Gy, le volume irradié inclut la tumeur primitive et les ganglions cervicaux et sus-claviculaires bilatéraux, et est donc presque identique chez tous les patients. Après 50 Gy, le volume irradié est beaucoup plus individuel, en fonction de la localisation et de la taille de la tumeur primitive, de l'atteinte des ganglions lymphatiques et de l'approche thérapeutique (définitive vs adjuvante).

Il s'agit d'un essai randomisé, à contrôle actif et à groupes parallèles, comparant les traitements suivants de la toxicité cutanée liée aux rayonnements chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou :

Mepitel® Film (Bras A) vs Standard Care (Bras B). Environ 4 centres contributeurs sont prévus pour accueillir en moyenne 21 patients/an. La durée de recrutement de 168 patients = 24 mois. La période de suivi sera de 3 semaines. La durée totale de fonctionnement = 25 mois.

Stratification par facteurs pronostiques :

1. Site tumoral : oropharynx/cavité buccale vs hypopharynx/larynx
2. Approche thérapeutique : radiochimiothérapie vs RT seule
3. Site participant En cas de très petits groupes en raison d'une répartition inégale des groupes de stratification, les strates peuvent être connectées pour l'analyse (avant le verrouillage de la base de données et l'analyse finale des données).

Cet essai est destiné aux patients recevant une radio(chimi)thérapie définitive ou adjuvante pour un traitement localement avancé (SCCHN).

La radiothérapie RT est administrée par fractionnement conventionnel (5 x 2,0 Gy par semaine). Chez tous les patients, le volume cible initial comprend la région de la tumeur primaire plus les ganglions lymphatiques cervicaux et supraclaviculaires bilatéraux jusqu'à 50 Gy.

Les patients traités par RT adjuvante après résection complète de la tumeur primaire et des ganglions lymphatiques impliqués (résection R0) reçoivent une irradiation de 10 Gy (5 x 2,0 Gy par semaine) dans les régions de la tumeur primaire et des ganglions lymphatiques impliqués.

En cas de résection microscopiquement incomplète (résection R1), la dose de rappel à la région tumorale primaire est de 16 Gy.

En cas de propagation extra-capsulaire (ECS) des ganglions lymphatiques, les ganglions lymphatiques présentant un ECS reçoivent un rappel supplémentaire de 6 Gy (soit une dose de rappel cumulée de 16 Gy).

Les patients recevant une RT définitive reçoivent un rappel de 10 Gy (5 x 2,0 Gy/semaine) sur la tumeur primaire, les ganglions lymphatiques impliqués et les niveaux des ganglions lymphatiques adjacents aux ganglions lymphatiques impliqués. Un rappel supplémentaire de 10 Gy supplémentaires (5 x 2,0 Gy/semaine) est administré à la tumeur primitive et aux ganglions lymphatiques concernés.

Le traitement doit être effectué sous forme de RT avec modulation d'intensité (IMRT) ou de RT avec arcthérapie volumétrique modulée (VMAT).

Le taux de patients présentant une DR de grade ≥2 (CTCAE v4.03) jusqu'à la 5ème semaine de traitement (50 Gy) est au centre de cette étude clinique. De plus, 2 semaines supplémentaires de RT (jusqu'à 70 Gy) peuvent être effectuées. Ce traitement supplémentaire sera effectué conformément aux directives de traitement communes. Le traitement des patients > 50 Gy ne sera pas analysé dans cette étude. La survenue d'événements indésirables (EI) et d'événements indésirables graves (EIG) sera documentée pendant toute la durée de la RT. La dose finale de RT sera documentée dans le formulaire de rapport de cas (CRF).

Chimiothérapie concomitante Chez les patients qui reçoivent une RT définitive, une chimiothérapie concomitante avec du cisplatine ou du carboplatine est administrée. La dose cumulée de cisplatine ou de carboplatine à la fin de la 5ème semaine de RT (50 Gy) doit être de 200 mg/m2. Cette dose cumulée peut être atteinte avec 20 mg/m2 administrés avec les fractions RT 1-5 et 21-25, 25 mg/m2 administrés avec les fractions RT 1-4 et 21-24, ou des doses hebdomadaires de 40 mg/m2.

Le cisplatine ou le carboplatine seront administrés après hydratation saline sous forme de bolus intraveineux. L'hyperhydratation saline sera donnée selon la routine du centre expérimental. Tous les patients traités par cisplatine ou carboplatine en plus de la RT doivent recevoir un traitement antiémétique adéquat avant l'administration de cisplatine ou de carboplatine. Il est recommandé qu'un antagoniste de la 5-hydroxytryptamine de type 3 (5HT3) (par ex. granisétron) et dexaméthasone 8 mg i.v. sont administrés avant chaque cycle de traitement.

Plan d'Assurance Qualité:

Surveillance : le Centre d'études cliniques (ZKS) de Lübeck effectuera une surveillance clinique sur site sur les sites allemands conformément aux directives et réglementations communes.

Selon les SOP, toutes les activités de surveillance spécifiques à l'essai seront définies avant le début de l'essai et documentées par écrit (manuel de surveillance).

Enregistrement et randomisation des patients Les patients se verront attribuer deux numéros de code : le numéro du centre contributeur plus un numéro d'identification (ID) du patient, croissant en continu, commençant par 001.

Après enregistrement, les patients seront randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Mepitel® Film (bras A) soit des soins standard (bras B) pour le traitement de la toxicité cutanée liée aux radiations.

Une randomisation stratifiée sera effectuée en blocs. La stratification sera effectuée pour environ 4 centres, 2 approches thérapeutiques, 2 localisations tumorales.

La randomisation sera effectuée de manière centralisée au ZKS par fax. La procédure est basée sur les procédures opérationnelles standard (SOP) du ZKS. .

Calcul de la taille de l'échantillon L'objectif principal de cet essai randomisé est de démontrer que Mepitel® Film est supérieur aux soins standard en ce qui concerne la prévention de la DR de grade ≥2 chez les patients recevant une radio(chimio)thérapie jusqu'à 50 Gy pour un SCCHN localement avancé.

L'hypothèse nulle de taux égaux de toxicité cutanée de grade ≥ 2 est testée par rapport à l'hypothèse alternative bilatérale de taux différents. Sur la base de ce système d'hypothèses, la taille de l'échantillon requis pour cet essai est calculée en tenant compte des hypothèses suivantes :

• Un test du chi carré sera appliqué
• Le niveau de signification bilatéral est fixé à 5 %
• Chez les patients traités par radio(chimio)thérapie pour un SCCHN localement avancé, des études antérieures ont suggéré des taux de toxicité cutanée de grade ≥2 de 86 à 92 % si des soins cutanés standard étaient administrés.
• Sur la base de ces données, un taux de toxicité cutanée de grade ≥2 de 85 % peut être supposé dans le groupe de référence ("pire des cas"), c'est-à-dire chez les patients recevant des soins standard pour une toxicité cutanée.
• L'administration de Mepitel® Film sera considérée comme cliniquement pertinente si le taux de toxicité cutanée de grade ≥2 peut être réduit à 65 %.
• Le pouvoir de produire une signification statistique si la différence de taux est en fait de 20 points de pourcentage est fixé à 80 %.

Sur la base de ces hypothèses, 80 patients sont requis par bras d'étude dans l'ensemble d'analyse complet (FAS). Tenant compte du fait que 5 % des patients ne seront pas admissibles au SAF, un total de 168 patients devrait être randomisé.

Analyse statistique Considérations générales Toutes les données enregistrées dans les CRF décrivant la population étudiée, la toxicité et la qualité de vie (QdV) seront analysées de manière descriptive. Les données catégorielles seront présentées dans des tableaux de contingence avec des fréquences et des pourcentages. Les données continues seront résumées avec au moins : fréquence (n), médiane, quartiles, moyenne, SD, min et max. Le nombre de patients présentant des écarts au protocole et des listes décrivant les écarts seront fournis.

En général, les tests du chi carré seront utilisés pour comparer les pourcentages dans un tableau de contingence deux par deux, remplacés par le test exact de Fisher si la fréquence attendue dans au moins une cellule du tableau associé est inférieure à 5. Stratifié deux -les tableaux de contingence par deux seront analysés à l'aide des tests de Cochran-Mantel-Haenszel. Les modèles de régression logistique servent de méthodes multivariables pour les données de point final binaires. La comparaison des variables ordinales entre les bras de traitement sera effectuée à l'aide du test asymptotique de Wilcoxon-Mann-Whitney, remplacé par sa version exacte en cas de catégories ordinales avec un petit nombre de catégories et/ou de données rares dans les catégories. Tout déplacement de l'emplacement des variables quantitatives entre les groupes d'étude sera également effectué avec les tests de Wilcoxon-Mann-Whitney.

Les données de temps jusqu'à l'événement seront analysées par les méthodes de Kaplan-Meier, lorsqu'une simple censure non informative se produit. À des fins de comparaison statistique, le test du logrank sera fourni complété par des modèles à risques proportionnels multivariés de Cox.

L'analyse des données sera effectuée conformément au plan d'analyse statistique (SAP), finalisé avant le verrouillage de la base de données et avant l'analyse statistique.

Critère d'évaluation principal Les taux de patients présentant une DR de grade ≥2 chez les patients recevant une radio(chimi)thérapie jusqu'à 50 Gy seront statistiquement comparés à l'aide du test du chi carré de Cochran-Mantel-Haenszel avec un niveau de signification bilatéral de 5 %. Ce test est l'extension naturelle non paramétrique du test du chi carré pour tester l'effet du traitement, tout en ajustant les effets des variables de stratification utilisées pour la randomisation. Pour une évaluation plus approfondie de la robustesse des résultats, un modèle de régression logistique pour le grade ≥2 RD sera appliqué, y compris les paramètres utilisés pour la stratification. En outre, un modèle comprenant également des caractéristiques supplémentaires du patient sera adapté.

L'évaluation de confirmation sera effectuée dans le cadre du FAS, le Per Protocol Set sert à d'autres analyses de sensibilité.

Critères d'évaluation secondaires Le temps jusqu'au grade 2 RD jusqu'à 50 Gy de RT est défini comme le temps entre le début de la RT et au moins le grade 2 RD. Les patients sans DR de grade 2 seront censurés après la date de réception d'une dose totale de 50 Gy.

La distribution du temps jusqu'au grade 2 RD jusqu'à l'administration de 50 Gy sera décrite à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier. Ces analyses seront stratifiées par bras de traitement et groupes de risque pronostique utilisés pour la randomisation. Les estimations du temps médian jusqu'au grade 2 RD et les estimations des taux pour des points de temps spécifiques seront extraites des analyses de Kaplan-Meier avec les limites de confiance de 95 % associées. Les différences de traitement seront testées à l'aide d'un test de log-rank stratifié, stratifié par facteurs de stratification. De plus, les modèles de risques proportionnels de Cox seront appliqués pour produire des estimations ajustées des rapports de risque associés.

Tous les autres EI rapportés selon CTCAE v4.03 seront également soumis à une analyse statistique. Les tableaux d'EI présenteront le nombre total de patients signalant au moins un événement spécifique et le grade CTCAE maximum. Les patients signalant plus d'un épisode du même événement ne seront comptés qu'une seule fois par le pire grade CTCAE par patient. Des tableaux spéciaux seront fournis pour les EI de grade III/IV/V CTCAE. L'analyse sera limitée aux EI liés au traitement et aux événements de grade CTCAE III/IV/V liés au traitement.

La qualité de vie sera évaluée à l'aide des questionnaires validés EORTC sur la qualité de vie (QLQ)-C30 et EORTC QLQ-H&N35. Les données seront notées selon l'algorithme décrit dans les manuels de notation respectifs. Pour tous les domaines et items de qualité de vie, des analyses descriptives seront présentées stratifiées par visite et bras de traitement.

Pour une analyse statistique descriptive, des tableaux récapitulatifs seront fournis montrant les mesures de localisation et de dispersion (min, quartiles, médiane, max, moyenne, SD) stratifiées par visite, bras de traitement. Les éléments de score individuels seront soumis à une analyse statistique. Les changements absolus des scores de qualité de vie par rapport au départ seront tabulés et stratifiés par groupe de traitement et visite. Pour des illustrations graphiques, des diagrammes Box-Whisker seront présentés à travers les visites pour chaque groupe de traitement. Des tests non paramétriques (exacts) de Wilcoxon-Mann-Whitney seront appliqués à des fins de comparaison exploratoire. Des détails supplémentaires sur l'analyse de la qualité de vie seront décrits dans le SAP.