Toxicidad cutánea relacionada con la radioterapia: Mepitel® frente a la atención estándar en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado (RAREST-01)

El objetivo principal de este ensayo aleatorizado es demostrar que Mepitel® Film es superior a Standard Care con respecto a la prevención de la dermatitis por radiación (RD) de grado ≥2 en pacientes que reciben radio(quimio)terapia de hasta 50 Gy para el carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello (SCCHN).

El objetivo principal de este ensayo multicéntrico multinacional aleatorizado es investigar la tasa de pacientes que experimentan RD de grado ≥2 (CTCAE v4.03) hasta 50 Gy de radioterapia (RT).

La evaluación hasta 50 Gy de RT es la variable principal, ya que hasta 50 Gy el volumen irradiado incluye el tumor primario y los ganglios cervicales y supraclaviculares bilaterales, y por tanto es casi idéntico en todos los pacientes. Después de 50 Gy, el volumen irradiado es mucho más individual, según la ubicación y el tamaño del tumor primario, la afectación de los ganglios linfáticos y el enfoque del tratamiento (definitivo o adyuvante).

Este es un ensayo aleatorizado, con control activo, de grupos paralelos, que compara los siguientes tratamientos de la toxicidad cutánea relacionada con la radiación en pacientes con cáncer de cabeza y cuello:

Película Mepitel® (Brazo A) vs. Cuidado estándar (Brazo B). Se planean alrededor de 4 centros contribuyentes para incluir un promedio de 21 pacientes/año. La duración del reclutamiento de 168 pacientes = 24 meses. El período de seguimiento será de 3 semanas. El tiempo total de ejecución = 25 meses.

Estratificación por factores pronósticos:

1. Sitio del tumor: orofaringe/cavidad oral versus hipofaringe/laringe
2. Abordaje de tratamiento: radioquimioterapia vs. RT sola
3. Sitio participante En el caso de grupos muy pequeños debido a la distribución desigual de los grupos de estratificación, los estratos pueden conectarse para el análisis (antes del bloqueo de la base de datos y el análisis final de los datos).

Este ensayo es para pacientes que reciben radio(quimio)terapia definitiva o adyuvante para pacientes localmente avanzados (SCCHN).

La RT de radioterapia se administra mediante fraccionamiento convencional (5 x 2,0 Gy por semana). En todos los pacientes, el volumen objetivo inicial incluye la región del tumor primario más los ganglios linfáticos cervicales y supraclaviculares bilaterales hasta 50 Gy.

Los pacientes tratados con RT adyuvante después de la resección completa del tumor primario y los ganglios linfáticos afectados (resección R0) reciben un refuerzo de radiación de 10 Gy (5 x 2,0 Gy por semana) en las regiones del tumor primario y los ganglios linfáticos afectados.

En caso de una resección microscópicamente incompleta (resección R1), la dosis de refuerzo en la región del tumor primario es de 16 Gy.

En caso de diseminación extracapsular (ECS) de los ganglios linfáticos, los ganglios linfáticos que muestran ECS reciben un refuerzo adicional de 6 Gy (es decir, una dosis de refuerzo acumulada de 16 Gy).

Los pacientes que reciben RT definitiva reciben un refuerzo de 10 Gy (5 x 2,0 Gy/semana) en el tumor primario, los ganglios linfáticos afectados y los niveles de ganglios linfáticos adyacentes a los ganglios linfáticos afectados. Se administra un refuerzo adicional de otros 10 Gy (5 x 2,0 Gy/semana) al tumor primario y los ganglios linfáticos afectados.

El tratamiento debe realizarse como RT de intensidad modulada (IMRT) o RT de arcoterapia volumétrica modulada (VMAT).

La tasa de pacientes que experimentaron RD de grado ≥2 (CTCAE v4.03) hasta la semana 5 de terapia (50 Gy) es el foco de este estudio clínico. Además, se pueden realizar otras 2 semanas de RT (hasta 70 Gy). Este tratamiento adicional se llevará a cabo de acuerdo con las pautas de tratamiento comunes. El tratamiento de los pacientes > 50 Gy no será analizado dentro de este estudio. La aparición de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) se documentará durante la duración de la RT. La dosis final de RT se documentará en el Formulario de informe de caso (CRF).

Quimioterapia concomitante En pacientes que reciben RT definitiva, se administra quimioterapia concomitante con cisplatino o carboplatino. La dosis acumulada de cisplatino o carboplatino al final de la semana 5 de RT (50 Gy) debe ser de 200 mg/m2. Esta dosis acumulativa se puede lograr con 20 mg/m2 administrados con las fracciones 1-5 y 21-25 de RT, 25 mg/m2 administrados con las fracciones 1-4 y 21-24 de RT, o dosis semanales de 40 mg/m2.

El cisplatino o el carboplatino se administrarán después de la hidratación con solución salina como infusión intravenosa en bolo. La hiperhidratación salina se administrará de acuerdo con la rutina del centro de investigación. Todos los pacientes tratados con cisplatino o carboplatino además de RT deben recibir una terapia antiemética adecuada antes de la administración de cisplatino o carboplatino. Se recomienda que un antagonista de la 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5HT3) (p. granisetrón) y dexametasona 8 mg i.v. se administran antes de cada ciclo de tratamiento.

Plan de garantía de calidad:

Monitoreo: El Centro de Estudios Clínicos (ZKS) Lübeck llevará a cabo un monitoreo clínico in situ en los sitios alemanes de acuerdo con las pautas y regulaciones comunes.

De acuerdo con los SOP, todas las actividades de seguimiento específicas del ensayo se definirán antes de comenzar el ensayo y se documentarán por escrito (manual de seguimiento).

Registro de pacientes y aleatorización A los pacientes se les asignarán dos códigos numéricos: el número del centro contribuyente más un número de identificación (ID) del paciente, de forma continua ascendente, comenzando por 001.

Después del registro, los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir Mepitel® Film (Brazo A) o Standard Care (Brazo B) para el tratamiento de la toxicidad cutánea relacionada con la radiación.

Se realizará una aleatorización estratificada por bloques. La estratificación se llevará a cabo para aproximadamente 4 centros, 2 enfoques de tratamiento, 2 sitios tumorales.

La aleatorización se realizará de forma centralizada en el ZKS por fax. El procedimiento se basa en los procedimientos operativos estándar (SOP) de la ZKS. .

Cálculo del tamaño de la muestra El objetivo principal de este ensayo aleatorizado es demostrar que Mepitel® Film es superior a Standard Care con respecto a la prevención de RD de grado ≥2 en pacientes que reciben radio(quimio)terapia de hasta 50 Gy para SCCHN localmente avanzado.

La hipótesis nula de tasas iguales de toxicidad cutánea de grado ≥2 se contrasta con la hipótesis alternativa bilateral de tasas diferentes. Con base en este sistema de hipótesis, el tamaño de la muestra requerida para este ensayo se calcula teniendo en cuenta las siguientes suposiciones:

• Se aplicará una prueba de Chi-cuadrado
• El nivel de significancia bilateral se establece en 5%
• En pacientes tratados con radio(quimio)terapia por SCCHN localmente avanzado, estudios previos sugirieron tasas de toxicidad cutánea de grado ≥2 del 86-92 % si se administró el cuidado estándar de la piel.
• En base a estos datos, se puede suponer una tasa de toxicidad cutánea de grado ≥2 del 85 % en el grupo de referencia ("peor de los casos"), es decir, en pacientes que reciben atención estándar por toxicidad cutánea.
• La administración de Mepitel® Film se considerará clínicamente relevante si la tasa de toxicidad cutánea de grado ≥2 se puede reducir al 65 %.
• El poder para producir significación estadística si la diferencia en las tasas es de hecho 20 puntos porcentuales se establece en 80%.

Según estas suposiciones, se requieren 80 pacientes por brazo de estudio dentro del conjunto de análisis completo (FAS). Teniendo en cuenta que el 5% de los pacientes no calificarán para FAS, se debe aleatorizar un total de 168 pacientes.

Análisis estadístico Consideraciones generales Todos los datos registrados en los CRF que describan la población de estudio, la toxicidad y la calidad de vida (CV) se analizarán de forma descriptiva. Los datos categóricos se presentarán en tablas de contingencia con frecuencias y porcentajes. Los datos continuos se resumirán con al menos: frecuencia (n), mediana, cuartiles, media, DE, min y max. Se proporcionará el número de pacientes con desviaciones del protocolo y listas que describen las desviaciones.

En general, se utilizarán pruebas de chi-cuadrado para comparar porcentajes en una tabla de contingencia de dos por dos, reemplazada por la prueba exacta de Fisher si la frecuencia esperada en al menos una celda de la tabla asociada es inferior a 5. Estratificado dos Se analizarán las tablas de contingencia -por-dos usando las pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel. Los modelos de regresión logística sirven como métodos multivariables para datos de puntos finales binarios. La comparación de variables ordinales entre los brazos de tratamiento se realizará utilizando la prueba asintótica de Wilcoxon-Mann-Whitney, reemplazada por su versión exacta en el caso de categorías ordinales con un número pequeño de categorías y/o datos escasos dentro de las categorías. Cualquier cambio en la ubicación de las variables cuantitativas entre los grupos de estudio también se realizará con las pruebas de Wilcoxon-Mann-Whitney.

Los datos de tiempo hasta el evento se analizarán mediante los métodos de Kaplan-Meier, cuando se produzca una censura meramente no informativa. Para la comparación estadística, se proporcionará la prueba de rango logarítmico complementada con modelos multivariados de riesgos proporcionales de Cox.

El análisis de datos se realizará de acuerdo con el plan de análisis estadístico (SAP), finalizado antes del bloqueo de la base de datos y antes del análisis estadístico.

Criterio de valoración principal Las tasas de pacientes que experimentan DR de grado ≥2 en pacientes que reciben radio(quimio)terapia de hasta 50 Gy se compararán estadísticamente mediante la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel en un nivel de significación bilateral del 5 %. Esta prueba es la extensión no paramétrica natural de la prueba Chi-cuadrado para probar el efecto del tratamiento, mientras se ajustan los efectos de las variables de estratificación utilizadas para la aleatorización. Para una mayor evaluación de la solidez de los resultados, se aplicará un modelo de regresión logística para RD de grado ≥2, incluidos los parámetros utilizados para la estratificación. Además, se instalará un modelo que incluirá características adicionales del paciente.

La evaluación confirmatoria se realizará dentro del FAS, el conjunto por protocolo sirve para análisis de sensibilidad adicionales.

Criterios de valoración secundarios El tiempo hasta la RD de grado 2 hasta 50 Gy de RT se define como el tiempo desde el inicio de la RT hasta al menos la RD de grado 2. Los pacientes sin RD de grado 2 serán censurados después de la fecha de recibir una dosis total de 50 Gy.

La distribución del tiempo hasta la RD de grado 2 hasta la administración de 50 Gy se describirá mediante métodos de Kaplan-Meier. Estos análisis se estratificarán por brazo de tratamiento y grupos de riesgo pronóstico utilizados para la aleatorización. Las estimaciones de la mediana del tiempo hasta la DR de grado 2 y las estimaciones de las tasas para puntos de tiempo específicos se extraerán de los análisis de Kaplan-Meier junto con los límites de confianza del 95 % asociados. Las diferencias de tratamiento se evaluarán utilizando una prueba de rango logarítmico estratificada, estratificada por factores de estratificación. Además, se aplicarán modelos de riesgos proporcionales de Cox para producir estimaciones ajustadas de las relaciones de riesgo asociadas.

Todos los demás EA informados de acuerdo con CTCAE v4.03 también estarán sujetos a análisis estadístico. Las tablas de AE ​​presentarán el número total de pacientes que informaron al menos un evento específico y el grado máximo de CTCAE. Los pacientes que informen más de un episodio del mismo evento se contarán solo una vez por el peor grado de CTCAE por paciente. Se darán tablas especiales para los AE de grado III/IV/V de CTCAE. El análisis se limitará a los EA relacionados con el tratamiento y los eventos CTCAE Grado III/IV/V relacionados con el tratamiento.

La calidad de vida se evaluará mediante el cuestionario validado de calidad de vida (QLQ)-C30 de la EORTC y los cuestionarios EORTC QLQ-H&N35. Los datos se calificarán de acuerdo con el algoritmo descrito en los respectivos manuales de calificación. Para todos los dominios y elementos de la calidad de vida, se presentarán análisis descriptivos estratificados por visita y brazo de tratamiento.

Para el análisis estadístico descriptivo, se proporcionarán tablas de resumen que muestren las medidas de ubicación y dispersión (mín., cuartiles, mediana, máx., media, SD) estratificadas por visita, brazo de tratamiento. Los ítems de puntuación individuales estarán sujetos a análisis estadístico. Los cambios absolutos de las puntuaciones de calidad de vida desde el inicio se tabularán estratificados por grupo de tratamiento y visita. Para ilustraciones gráficas, se presentarán diagramas de caja-bigotes a lo largo de las visitas para cada grupo de tratamiento. Se aplicarán pruebas no paramétricas (exactas) de Wilcoxon-Mann-Whitney con fines de comparación exploratoria. Los detalles adicionales del análisis de calidad de vida se describirán en el SAP.