Sädehoitoon liittyvä ihotoksisuus: Mepitel® vs. tavallinen hoito potilailla, joilla on paikallisesti edennyt pään ja kaulan alueen syöpä (RAREST-01)

Tämän satunnaistetun tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on osoittaa, että Mepitel® Film on parempi kuin Standard Care asteen ≥2 säteilydermatiitin (RD) ehkäisemisessä potilailla, jotka saavat enintään 50 Gy:n sädehoitoa paikallisesti edenneen okasolusyövän vuoksi. pää ja kaula (SCCHN).

Tämän satunnaistetun monikansallisen monikeskustutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia potilaiden määrää, joilla on ≥2 RD (CTCAE v4.03) 50 Gy sädehoitoon (RT) asti.

Arviointi RT:n 50 Gy:ään asti on ensisijainen päätetapahtuma, koska 50 Gy:ään asti säteilytetty tilavuus sisältää primaarisen kasvaimen sekä molemminpuoliset kohdunkaulan ja supraklavikulaariset imusolmukkeet, ja siksi se on lähes identtinen kaikilla potilailla. 50 Gy:n jälkeen säteilytetty tilavuus on paljon yksilöllisempi, riippuen primaarisen kasvaimen sijainnista ja koosta, imusolmukkeiden osallistumisesta ja hoitomenetelmästä (lopullinen vs. adjuvantti).

Tämä on satunnaistettu, aktiivisesti kontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrataan seuraavia säteilyyn liittyvän ihotoksisuuden hoitoja potilailla, joilla on pään ja kaulan alueen syöpä:

Mepitel® Film (Arm A) vs. Standard Care (Varsi B). Noin neljään osallistuvaan keskukseen suunnitellaan olevan keskimäärin 21 potilasta vuodessa. 168 potilaan rekrytointiaika = 24 kuukautta. Seurantajakso on 3 viikkoa. Kokonaiskäyttöaika = 25 kuukautta.

Stratifikaatio ennustetekijöiden mukaan:

1. Kasvainkohta: suunielu/suuontelo vs. hypofarynx/kurkunpää
2. Hoitomenetelmä: sädekemoterapia vs. pelkkä RT
3. Osallistuva sivusto Erittäin pienten ryhmien tapauksessa ositusryhmien epätasaisen jakautumisen vuoksi ositteet voidaan yhdistää analyysiä varten (ennen tietokannan lukitsemista ja tietojen lopullista analyysiä).

Tämä tutkimus on tarkoitettu potilaille, jotka saavat lopullista tai adjuvanttia radio(kemo)hoitoa paikallisesti edistyneeseen (SCCHN) hoitoon.

Sädehoito RT annetaan käyttämällä tavanomaista fraktiointia (5 x 2,0 Gy viikossa). Kaikilla potilailla alkuperäinen tavoitetilavuus sisältää primaarisen kasvaimen alueen sekä molemminpuoliset kohdunkaulan ja supraklavikulaariset imusolmukkeet 50 Gy:iin asti.

Potilaat, joita hoidetaan adjuvantti-RT:llä primaarisen kasvaimen ja siihen liittyvien imusolmukkeiden täydellisen resektion (R0-resektio) jälkeen, saavat 10 Gy:n (5 x 2,0 Gy viikossa) säteilytehosteen primaarisen kasvaimen alueille ja asiaan liittyville imusolmukkeille.

Jos kyseessä on mikroskooppisesti epätäydellinen resektio (R1-resektio), tehosteannos primaariselle kasvainalueelle on 16 Gy.

Imusolmukkeiden ekstrakapsulaarisen leviämisen (ECS) tapauksessa ECS:ää osoittavat imusolmukkeet saavat 6 Gy:n lisätehosteen (eli kumulatiivinen tehosteannos 16 Gy).

Potilaat, jotka saavat lopullisen RT:n, saavat 10 Gy:n tehosteen (5 x 2,0 Gy/viikko) primaariseen kasvaimeen, siihen liittyviin imusolmukkeisiin ja imusolmukkeiden tasoihin osallistuvien imusolmukkeiden vieressä. Lisätehoste 10 Gy (5 x 2,0 Gy/viikko) annetaan primaariselle kasvaimelle ja siihen liittyville imusolmukkeille.

Hoito tulee suorittaa joko intensiteettimoduloituna RT:nä (IMRT) tai volyymimoduloiduna kaarihoitona (VMAT).

Tämän kliinisen tutkimuksen painopisteenä on potilaiden määrä, joilla on ≥ 2 RD (CTCAE v4.03) 5. hoitoviikkoon asti (50 Gy). Lisäksi voidaan suorittaa vielä 2 viikon RT (70 Gy:iin asti). Tämä jatkohoito suoritetaan yleisten hoitoohjeiden mukaisesti. Yli 50 Gy:n potilaiden hoitoa ei analysoida tässä tutkimuksessa. Haittavaikutusten (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintyminen dokumentoidaan RT:n ajan. Lopullinen RT-annos kirjataan tapausraporttilomakkeeseen (CRF).

Samanaikainen kemoterapia Potilaille, jotka saavat lopullista RT-hoitoa, annetaan samanaikaisesti sisplatiinia tai karboplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa. Kumulatiivisen sisplatiinin tai karboplatiinin annoksen 5. RT-viikon (50 Gy) lopussa tulee olla 200 mg/m2. Tämä kumulatiivinen annos voidaan saavuttaa joko annoksella 20 mg/m2 annettuna RT-fraktioiden 1-5 ja 21-25 kanssa, 25 mg/m2 RT-fraktioiden 1-4 ja 21-24 kanssa tai viikko-annoksilla 40 mg/m2.

Sisplatiini tai karboplatiini annetaan suolaliuoksen hydrataation jälkeen suonensisäisenä bolusinfuusiona. Suolaliuoshyperhydraatio annetaan tutkimuskeskuksen rutiinin mukaan. Kaikkien potilaiden, joita hoidetaan sisplatiinilla tai karboplatiinilla RT:n lisäksi, on saatava riittävä antiemeettinen hoito ennen sisplatiinin tai karboplatiinin antamista. On suositeltavaa, että 5-hydroksitryptamiinityypin 3 (5HT3) antagonisti (esim. granisetroni) ja deksametasoni 8 mg i.v. annetaan ennen jokaista hoitojaksoa.

Laadunvarmistussuunnitelma:

Valvonta: Lyypekin kliinisten tutkimusten keskus (ZKS) suorittaa kliinistä paikan päällä tapahtuvaa seurantaa Saksan toimipisteissä yhteisten ohjeiden ja määräysten mukaisesti.

SOP-ohjeiden mukaan kaikki koekohtaiset seurantatoimet määritellään ennen kokeilun aloittamista ja dokumentoidaan kirjallisesti (seurantakäsikirja).

Potilaiden rekisteröinti ja satunnaistaminen Potilaille annetaan kaksi koodinumeroa: osallistuvan keskuksen numero sekä potilastunnus (ID) jatkuvasti nouseva, alkaen 001.

Rekisteröinnin jälkeen potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko Mepitel® Film (haara A) tai Standard Care (haara B) säteilyyn liittyvän ihotoksisuuden hoitoon.

Osittainen satunnaistaminen suoritetaan lohkoissa. Kerrostaminen suoritetaan noin 4 keskukselle, 2 hoitomenetelmälle, 2 kasvainalueelle.

Satunnaistaminen suoritetaan keskitetysti ZKS:ssä faksilla. Menettely perustuu ZKS:n vakiotoimintamenettelyihin (SOP). .

Otoskoon laskenta Tämän satunnaistetun tutkimuksen ensisijainen tavoite on osoittaa, että Mepitel® Film on parempi kuin Standard Care asteen ≥2 RD:n ehkäisyssä potilailla, jotka saavat enintään 50 Gy:n sädehoitoa paikallisesti edenneen SCCHN:n vuoksi.

Nollahypoteesia yhtä suuresta asteen ≥2 ihotoksisuuden määrästä testataan verrattuna kaksipuoliseen vaihtoehtoiseen hypoteesiin eri määristä. Tämän hypoteesijärjestelmän perusteella tähän kokeeseen vaadittava otoskoko lasketaan ottaen huomioon seuraavat oletukset:

• Khi-neliötestiä käytetään
• Kaksipuolinen merkitsevyystaso on asetettu 5 %:iin
• Potilailla, joita on hoidettu radio(kemo)hoidolla paikallisesti edenneen SCCHN:n vuoksi, aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet asteen ≥2 ihotoksisuutta 86–92 %:ksi, jos annettiin tavanomaista ihonhoitoa.
• Näiden tietojen perusteella voidaan olettaa, että asteen ≥2 ihotoksisuusaste on 85 % vertailuryhmässä ("pahin tapaus"), eli potilailla, jotka saavat tavanomaista ihotoksisuuden hoitoa.
• Mepitel® Filmin antamisen katsotaan olevan kliinisesti merkityksellistä, jos asteen ≥2 ihotoksisuus voidaan vähentää 65 prosenttiin.
• Mahdollisuus saada tilastollinen merkitsevyys, jos korkojen ero on itse asiassa 20 prosenttiyksikköä, asetetaan 80 prosenttiin.

Näiden oletusten perusteella vaaditaan 80 potilasta tutkimusryhmää kohden Full Analysis Set (FAS) -analyysisarjassa. Ottaen huomioon, että 5 % potilaista ei täytä FAS-kelpoisuutta, satunnaistetaan yhteensä 168 potilasta.

Tilastollinen analyysi Yleisiä huomioita Kaikki CRF:iin tallennetut tiedot, jotka kuvaavat tutkimuspopulaatiota, toksisuutta ja elämänlaatua (QoL), analysoidaan kuvailevasti. Kategoriset tiedot esitetään ehdollisuustaulukoissa frekvenssien ja prosenttiosuuksien kera. Jatkuvat tiedot kootaan ainakin seuraavilla tavoilla: taajuus (n), mediaani, kvartiilit, keskiarvo, SD, min ja max. Potilaiden lukumäärä, joilla on protokollapoikkeamia, ja luettelot, jotka kuvaavat poikkeamia, toimitetaan.

Yleensä khin neliötestejä käytetään prosenttiosuuksien vertaamiseen kaksi kertaa kahdella varautumistaulukossa, joka korvataan Fisherin tarkalla testillä, jos odotettu taajuus vähintään yhdessä soluun liittyvässä taulukossa on pienempi kuin 5. -kahdella valmiustaulukot analysoidaan Cochran-Mantel-Haenszel-testeillä. Logistiset regressiomallit toimivat monimuuttujamenetelminä binääriselle päätepistedatalle. Ordinaalmuuttujien vertailu hoitoryhmien välillä suoritetaan käyttämällä asymptoottista Wilcoxon-Mann-Whitney-testiä, joka korvataan sen tarkalla versiolla, jos järjestysluokissa on vähän luokkia ja/tai niukkoja tietoja luokkien sisällä. Kaikki kvantitatiivisten muuttujien sijainnin muuttaminen tutkimusryhmien välillä suoritetaan myös Wilcoxon-Mann-Whitney-testeillä.

Aika-tapahtumaan liittyvä data analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmillä, kun tapahtuu vain ei-informatiivista sensurointia. Tilastollista vertailua varten logrank-testi tarjotaan täydennettynä monimuuttujaisilla Cox-suhteellisilla vaaroilla.

Tietojen analysointi suoritetaan tilastollisen analyysisuunnitelman (SAP) mukaisesti, joka viimeistellään ennen tietokannan lukitsemista ja ennen tilastollista analyysiä.

Ensisijainen päätepiste Potilaiden asteen ≥2 RD potilailla, jotka saavat radio(kemo)hoitoa enintään 50 Gy:n tehoon asti, verrataan tilastollisesti käyttämällä Cochran-Mantel-Haenszelin Chi-neliötestiä kaksipuolisella 5 %:n merkitsevyystasolla. Tämä testi on luonnollinen ei-parametrinen laajennus Chi-neliötestille hoidon vaikutuksen testaamiseksi, samalla kun se mukautuu satunnaistuksessa käytettyjen kerrostusmuuttujien vaikutuksiin. Tulosten luotettavuuden lisäarviointia varten käytetään logistista regressiomallia arvosanalle ≥2 RD, mukaan lukien kerrostukseen käytetyt parametrit. Lisäksi asennetaan malli, joka sisältää myös muita potilasominaisuuksia.

Vahvistusarviointi suoritetaan FAS:n sisällä, protokollakohtainen sarja palvelee muita herkkyysanalyysejä.

Toissijaiset päätepisteet Aika asteen 2 RD:hen RT:n 50 Gy:ään asti määritellään ajaksi RT:n alusta vähintään asteen 2 RD:hen. Potilaat, joilla ei ole asteen 2 RD:tä, sensuroidaan 50 Gy:n kokonaisannoksen saamisen jälkeen.

Ajan jakautuminen asteen 2 RD:hen 50 Gy:n antoon asti kuvataan Kaplan-Meier-menetelmillä. Nämä analyysit ositetaan satunnaistuksessa käytettyjen hoitoryhmien ja prognostisten riskiryhmien mukaan. Arviot mediaaniajasta luokkaan 2 RD ja arviot nopeuksista tietyille aikapisteille saadaan Kaplan-Meier-analyyseistä yhdessä niihin liittyvien 95 %:n luottamusrajojen kanssa. Käsittelyerot testataan käyttämällä kerrostettua log-rank-testiä, joka on ositettu kerrostustekijöiden mukaan. Lisäksi käytetään Coxin suhteellisia vaaramalleja, jotta saadaan mukautettuja arvioita niihin liittyvistä vaarasuhteista.

Kaikille muille CTCAE v4.03:n mukaisesti raportoiduille haittavaikutuksille tehdään myös tilastollinen analyysi. AE-taulukoissa esitetään vähintään yhdestä tietystä tapahtumasta ilmoittaneiden potilaiden kokonaismäärä ja CTCAE-arvojen enimmäisarvo. Potilaat, jotka raportoivat useammasta kuin yhdestä samasta tapahtumasta, lasketaan vain kerran huonoimman CTCAE-luokituksen mukaan potilasta kohti. CTCAE Grade III/IV/V AE:ille annetaan erityistaulukot. Analyysi rajoittuu hoitoon liittyviin haittavaikutuksiin ja hoitoon liittyviin CTCAE-asteen III/IV/V tapahtumiin.

QoL arvioidaan käyttämällä validoituja EORTC-elämänlaatukyselyitä (QLQ)-C30 ja EORTC QLQ-H&N35 -kyselyitä. Tiedot pisteytetään vastaavissa pisteytyskäsikirjoissa kuvatun algoritmin mukaisesti. Kaikille QoL-alueille ja kohteille esitetään kuvaavat analyysit ositettuina käyntien ja hoitoryhmien mukaan.

Kuvailevaa tilastollista analyysiä varten toimitetaan yhteenvetotaulukot, jotka osoittavat sijainti- ja hajontamitat (min, kvartiilit, mediaani, maksimi, keskiarvo, SD) ositettuna käynnin ja hoitohaaran mukaan. Yksittäiset pisteet analysoidaan tilastollisesti. QoL-pisteiden absoluuttiset muutokset lähtötasosta taulukoidaan ositettuna hoitoryhmän ja käynnin mukaan. Graafisia kuvia varten esitetään Box-Whisker-kaaviot jokaisen hoitoryhmän käyntien ajalta. Ei-parametrisiä (tarkkoja) Wilcoxon-Mann-Whitney-testejä sovelletaan tutkivaan vertailuun. QoL-analyysin lisätietoja kuvataan SAP:ssa.