Strahlentherapiebedingte Hauttoxizität: Mepitel® vs. Standardversorgung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Krebs (RAREST-01)

Das primäre Ziel dieser randomisierten Studie ist der Nachweis, dass Mepitel® Film der Standardbehandlung in Bezug auf die Prävention von Strahlendermatitis (RD) Grad ≥2 bei Patienten, die eine Strahlen(chemo)therapie bis zu 50 Gy bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom erhalten, überlegen ist den Kopf-Hals-Bereich (SCCHN).

Das primäre Ziel dieser randomisierten multinationalen multizentrischen Studie ist es, die Rate der Patienten zu untersuchen, bei denen eine RD ≥ 2 (CTCAE v4.03) bis zu einer Strahlentherapie (RT) von 50 Gy auftritt.

Die Auswertung bis 50 Gy der RT ist der primäre Endpunkt, da bis 50 Gy das bestrahlte Volumen den Primärtumor und die bilateralen zervikalen und supraklavikulären Lymphknoten umfasst und daher bei allen Patienten nahezu identisch ist. Ab 50 Gy ist das Bestrahlungsvolumen deutlich individueller, abhängig von Lokalisation und Größe des Primärtumors, Lymphknotenbefall und Behandlungsansatz (definitiv vs. adjuvant).

Dies ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie, die die folgenden Behandlungen von strahlenbedingter Hauttoxizität bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren vergleicht:

Mepitel® Film (Arm A) vs. Standardpflege (Arm B). Etwa 4 beitragende Zentren sind geplant, um durchschnittlich 21 Patienten/Jahr aufzunehmen. Rekrutierungsdauer von 168 Patienten = 24 Monate. Die Nachbeobachtungszeit beträgt 3 Wochen. Die Gesamtlaufzeit = 25 Monate.

Stratifizierung nach prognostischen Faktoren:

1. Tumorlokalisation: Oropharynx/Mundhöhle vs. Hypopharynx/Larynx
2. Behandlungsansatz: Radiochemotherapie vs. RT allein
3. Beteiligter Standort Bei sehr kleinen Gruppen aufgrund einer ungleichmäßigen Verteilung der Schichtungsgruppen können die Schichten für die Analyse verbunden werden (vor der Sperrung der Datenbank und der endgültigen Analyse der Daten).

Diese Studie richtet sich an Patienten, die eine definitive oder adjuvante Radio(chemo)therapie bei lokal fortgeschrittenem Patienten (SCCHN) erhalten.

Strahlentherapie RT wird mit konventioneller Fraktionierung (5 x 2,0 Gy pro Woche) verabreicht. Das initiale Zielvolumen umfasst bei allen Patienten die Region des Primärtumors sowie bilaterale zervikale und supraklavikuläre Lymphknoten bis 50 Gy.

Patienten, die nach kompletter Resektion des Primärtumors und der befallenen Lymphknoten (R0-Resektion) mit adjuvanter RT behandelt werden, erhalten eine Strahlenverstärkung von 10 Gy (5 x 2,0 Gy pro Woche) auf die Regionen des Primärtumors und der befallenen Lymphknoten.

Bei einer mikroskopisch unvollständigen Resektion (R1-Resektion) beträgt die Boost-Dosis in der Primärtumorregion 16 Gy.

Im Falle einer extrakapsulären Ausbreitung (ECS) von Lymphknoten erhalten die Lymphknoten, die ECS aufweisen, eine zusätzliche Verstärkung von 6 Gy (d. h. eine kumulative Verstärkungsdosis von 16 Gy).

Patienten, die eine definitive RT erhalten, erhalten eine Verstärkung von 10 Gy (5 x 2,0 Gy/Woche) für den Primärtumor, die betroffenen Lymphknoten und die an die betroffenen Lymphknoten angrenzenden Lymphknotenebenen. Ein zusätzlicher Boost von weiteren 10 Gy (5 x 2,0 Gy/Woche) wird dem Primärtumor und den befallenen Lymphknoten verabreicht.

Die Behandlung sollte entweder als intensitätsmodulierte RT (IMRT) oder volumenmodulierte Lichtbogentherapie (VMAT) RT durchgeführt werden.

Die Rate der Patienten, die bis zur 5. Therapiewoche (50 Gy) eine Grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) aufweisen, steht im Fokus dieser klinischen Studie. Zusätzlich können weitere 2 Wochen RT (bis zu 70 Gy) durchgeführt werden. Diese weitere Behandlung erfolgt nach den gängigen Behandlungsleitlinien. Die Behandlung der Patienten > 50 Gy wird in dieser Studie nicht analysiert. Das Auftreten unerwünschter Ereignisse (AEs) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) wird für die Dauer der RT dokumentiert. Die endgültige RT-Dosis wird im Case Report Form (CRF) dokumentiert.

Begleitende Chemotherapie Bei Patienten, die eine definitive RT erhalten, wird eine begleitende Chemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin verabreicht. Die kumulative Cisplatin- oder Carboplatin-Dosis am Ende der 5. Woche der RT (50 Gy) sollte 200 mg/m2 betragen. Diese kumulative Dosis kann entweder mit 20 mg/m2 mit den RT-Fraktionen 1-5 und 21-25, mit 25 mg/m2 mit den RT-Fraktionen 1-4 und 21-24 oder mit wöchentlichen Dosen von 40 mg/m2 erreicht werden.

Cisplatin oder Carboplatin wird nach Flüssigkeitszufuhr mit Kochsalzlösung als intravenöse Bolusinfusion verabreicht. Die Kochsalz-Hyperhydratation wird gemäß der Routine des Untersuchungszentrums verabreicht. Alle Patienten, die zusätzlich zu RT mit Cisplatin oder Carboplatin behandelt werden, müssen vor der Verabreichung von Cisplatin oder Carboplatin eine angemessene antiemetische Therapie erhalten. Es wird empfohlen, einen Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin Typ 3 (5HT3) (z. Granisetron) und Dexamethason 8 mg i.v. werden vor jedem Behandlungszyklus verabreicht.

Qualitätssicherungsplan:

Monitoring: Das Zentrum für Klinische Studien (ZKS) Lübeck führt an den deutschen Standorten ein klinisches Vor-Ort-Monitoring nach gemeinsamen Richtlinien und Vorschriften durch.

Gemäß SOPs werden alle studienspezifischen Überwachungsaktivitäten vor Beginn der Studie festgelegt und schriftlich dokumentiert (Monitoring-Handbuch).

Patientenregistrierung und Randomisierung Den Patienten werden zwei Codenummern zugewiesen: die Nummer des beitragenden Zentrums plus eine fortlaufend aufsteigende Patientenidentifikationsnummer (ID), beginnend mit 001.

Nach der Registrierung werden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Mepitel® Film (Arm A) oder Standard Care (Arm B) zur Behandlung von strahlenbedingter Hauttoxizität.

Eine stratifizierte Randomisierung wird in Blöcken durchgeführt. Die Stratifizierung wird für ca. 4 Zentren, 2 Behandlungsansätze, 2 Tumorlokalisationen durchgeführt.

Die Randomisierung erfolgt zentral am ZKS per Fax. Das Vorgehen richtet sich nach den Standard Operating Procedures (SOPs) der ZKS. .

Berechnung der Stichprobengröße Das primäre Ziel dieser randomisierten Studie ist der Nachweis, dass Mepitel® Film der Standardversorgung in Bezug auf Präventionsgrad ≥ 2 RD bei Patienten überlegen ist, die bei lokal fortgeschrittenem SCCHN eine Strahlen(chemo)therapie mit bis zu 50 Gy erhalten.

Die Nullhypothese gleicher Raten von Hauttoxizität Grad ≥2 wird gegen die zweiseitige Alternativhypothese unterschiedlicher Raten getestet. Basierend auf diesem Hypothesensystem wird die für diese Studie erforderliche Stichprobengröße unter Berücksichtigung der folgenden Annahmen berechnet:

• Ein Chi-Quadrat-Test wird angewendet
• Das zweiseitige Signifikanzniveau ist auf 5 % festgelegt.
• Bei Patienten, die wegen lokal fortgeschrittenem SCCHN mit Radio(chemo)therapie behandelt wurden, haben frühere Studien Raten von Grad ≥2 Hauttoxizität von 86-92 % ergeben, wenn Standard-Hautpflege angewendet wurde.
• Basierend auf diesen Daten kann in der Referenzgruppe („Worst-Case“), d. h. bei Patienten, die eine Standardversorgung für Hauttoxizität erhalten, von einer Hauttoxizitätsrate ≥ 2 von 85 % ausgegangen werden.
• Die Anwendung von Mepitel® Film wird als klinisch relevant angesehen, wenn die Rate der Hauttoxizität Grad ≥2 auf 65 % reduziert werden kann.
• Die Aussagekraft, statistische Signifikanz zu liefern, wenn die Differenz der Raten tatsächlich 20 Prozentpunkte beträgt, wird auf 80 % gesetzt.

Basierend auf diesen Annahmen werden 80 Patienten pro Studienarm innerhalb des Full Analysis Set (FAS) benötigt. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass 5 % der Patienten für FAS nicht geeignet sind, sollten insgesamt 168 Patienten randomisiert werden.

Statistische Analyse Allgemeine Überlegungen Alle in den CRFs aufgezeichneten Daten, die die Studienpopulation, Toxizität und Lebensqualität (QoL) beschreiben, werden deskriptiv analysiert. Kategoriale Daten werden in Kontingenztabellen mit Häufigkeiten und Prozentsätzen dargestellt. Kontinuierliche Daten werden mit mindestens zusammengefasst: Häufigkeit (n), Median, Quartile, Mittelwert, Standardabweichung, Min. und Max. Die Anzahl der Patienten mit Protokollabweichungen und Auflistungen, die die Abweichungen beschreiben, werden bereitgestellt.

Im Allgemeinen werden Chi-Quadrat-Tests verwendet, um Prozentsätze in einer Zwei-mal-Zwei-Kontingenztabelle zu vergleichen, die durch den exakten Fisher-Test ersetzt werden, wenn die erwartete Häufigkeit in mindestens einer Zelle der zugehörigen Tabelle kleiner als 5 ist. Stratifizierte Zwei -by-two-Kontingenztabellen werden unter Verwendung von Cochran-Mantel-Haenszel-Tests analysiert. Logistische Regressionsmodelle dienen als multivariable Methoden für binäre Endpunktdaten. Der Vergleich der ordinalen Variablen zwischen den Behandlungsarmen wird unter Verwendung des asymptotischen Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests durchgeführt, der bei ordinalen Kategorien mit einer geringen Anzahl von Kategorien und/oder spärlichen Daten innerhalb der Kategorien durch seine exakte Version ersetzt wird. Jede Verschiebung der Position quantitativer Variablen zwischen Studiengruppen wird ebenfalls mit Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests durchgeführt.

Time-to-Event-Daten werden mit Kaplan-Meier-Methoden analysiert, wenn lediglich eine nicht-informative Zensierung erfolgt. Für den statistischen Vergleich wird der Logrank-Test ergänzt durch multivariate Cox-Proportional-Hazards-Modelle bereitgestellt.

Die Datenanalyse wird gemäß dem statistischen Analyseplan (SAP) durchgeführt, der vor der Datenbanksperre und vor der statistischen Analyse fertiggestellt wird.

Primärer Endpunkt Die Raten von Patienten mit Grad ≥ 2 RD bei Patienten, die eine Strahlen(chemo)therapie mit bis zu 50 Gy erhalten, werden statistisch unter Verwendung des Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Tests auf einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % verglichen. Dieser Test ist die natürliche nichtparametrische Erweiterung des Chi-Quadrat-Tests zum Testen des Behandlungseffekts, während er um die Effekte der Stratifizierungsvariablen angepasst wird, die für die Randomisierung verwendet werden. Zur weiteren Bewertung der Robustheit der Ergebnisse wird ein logistisches Regressionsmodell für Grad ≥2 RD einschließlich der für die Stratifizierung verwendeten Parameter angewendet. Zusätzlich wird ein Modell angepasst, das auch zusätzliche Patientenmerkmale enthält.

Die konfirmatorische Auswertung erfolgt innerhalb des FAS, das Per Protocol Set dient weiteren Sensitivitätsanalysen.

Sekundäre Endpunkte Die Zeit bis Grad 2 RD bis 50 Gy RT ist definiert als die Zeit vom Beginn der RT bis mindestens Grad 2 RD. Patienten ohne RD Grad 2 werden nach dem Datum zensiert, an dem sie eine Gesamtdosis von 50 Gy erhalten haben.

Die Verteilung der Zeit bis Grad 2 RD bis zur Gabe von 50 Gy wird anhand der Kaplan-Meier-Methode beschrieben. Diese Analysen werden nach Behandlungsarm und prognostischen Risikogruppen stratifiziert, die für die Randomisierung verwendet werden. Aus den Kaplan-Meier-Analysen werden zusammen mit den zugehörigen 95%-Konfidenzgrenzen Schätzungen der mittleren Zeit bis zum Grad 2 RD und Schätzungen der Raten für bestimmte Zeitpunkte extrahiert. Die Behandlungsunterschiede werden mit einem stratifizierten Log-Rank-Test getestet, stratifiziert nach Stratifizierungsfaktoren. Darüber hinaus werden Cox-Proportional-Hazards-Modelle angewendet, um angepasste Schätzungen der zugehörigen Hazard Ratios zu erhalten.

Alle anderen gemäß CTCAE v4.03 gemeldeten UE werden ebenfalls einer statistischen Analyse unterzogen. AE-Tabellen zeigen die Gesamtzahl der Patienten, die mindestens ein bestimmtes Ereignis gemeldet haben, und den maximalen CTCAE-Grad. Patienten, die mehr als eine Episode desselben Ereignisses melden, werden nur einmal nach dem schlechtesten CTCAE-Grad pro Patient gezählt. Spezielle Tabellen werden für Nebenwirkungen des CTCAE-Grades III/IV/V bereitgestellt. Die Analyse wird auf behandlungsbedingte UE und behandlungsbedingte CTCAE-Ereignisse Grad III/IV/V beschränkt.

Die Lebensqualität wird anhand des validierten EORTC-Fragebogens zur Lebensqualität (QLQ)-C30 und der EORTC-Fragebögen QLQ-H&N35 bewertet. Die Daten werden gemäß dem Algorithmus bewertet, der in den jeweiligen Bewertungshandbüchern beschrieben ist. Für alle QoL-Bereiche und -Items werden deskriptive Analysen stratifiziert nach Visite und Behandlungsarm präsentiert.

Für die deskriptive statistische Analyse werden zusammenfassende Tabellen bereitgestellt, die die Messwerte für Ort und Streuung (Min., Quartile, Median, Max., Mittelwert, Standardabweichung) stratifiziert nach Besuch, Behandlungsarm zeigen. Einzelne Punkte werden einer statistischen Analyse unterzogen. Die absoluten Veränderungen der QoL-Scores gegenüber dem Ausgangswert werden stratifiziert nach Behandlungsgruppe und Besuch tabellarisch dargestellt. Zur grafischen Veranschaulichung werden Box-Whisker-Diagramme über die Besuche für jede Behandlungsgruppe hinweg präsentiert. Für explorative Vergleichszwecke werden nichtparametrische (exakte) Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests angewendet. Weitere Details der QoL-Analyse werden im SAP beschrieben.