Tossicità cutanea correlata alla radioterapia: Mepitel® rispetto alle cure standard nei pazienti con carcinoma della testa e del collo localmente avanzato (RAREST-01)

L'obiettivo principale di questo studio randomizzato è dimostrare che Mepitel® Film è superiore a Standard Care per quanto riguarda la prevenzione della dermatite da radiazioni (RD) di grado ≥2 in pazienti sottoposti a radio(chemio)terapia fino a 50 Gy per carcinoma a cellule squamose localmente avanzato di testa-collo (SCCHN).

L'obiettivo principale di questo studio multicentrico multinazionale randomizzato è quello di indagare il tasso di pazienti che presentano RD di grado ≥2 (CTCAE v4.03) fino a 50 Gy di radioterapia (RT).

La valutazione fino a 50 Gy di RT è l'endpoint primario, poiché fino a 50 Gy, il volume irradiato include il tumore primario e i linfonodi cervicali e sopraclavicolari bilaterali e, quindi, è pressoché identico in tutti i pazienti. Dopo 50 Gy, il volume irradiato è molto più individuale, a seconda della posizione e delle dimensioni del tumore primario, del coinvolgimento dei linfonodi e dell'approccio terapeutico (definitivo o adiuvante).

Questo è uno studio randomizzato, con controllo attivo, a gruppi paralleli, che confronta i seguenti trattamenti della tossicità cutanea correlata alle radiazioni in pazienti con carcinoma della testa e del collo:

Mepitel® Film (Braccio A) vs. Standard Care (Braccio B). Sono previsti circa 4 centri contribuenti per includere una media di 21 pazienti/anno. La durata del reclutamento di 168 pazienti = 24 mesi. Il periodo di follow-up sarà di 3 settimane. Il tempo di esecuzione totale = 25 mesi.

Stratificazione per fattori prognostici:

1. Sede del tumore: orofaringe/cavità orale vs. ipofaringe/laringe
2. Approccio terapeutico: radiochemioterapia vs. RT da sola
3. Sito partecipante In caso di gruppi molto piccoli a causa della distribuzione non uniforme dei gruppi di stratificazione, gli strati potrebbero essere collegati per l'analisi (prima del blocco del database e dell'analisi finale dei dati).

Questo studio è rivolto a pazienti sottoposti a radio(chemio)terapia definitiva o adiuvante per localmente avanzato (SCCHN).

La radioterapia RT viene somministrata utilizzando il frazionamento convenzionale (5 x 2,0 Gy a settimana). In tutti i pazienti, il volume target iniziale include la regione del tumore primario più i linfonodi cervicali e sopraclavicolari bilaterali fino a 50 Gy.

I pazienti trattati con RT adiuvante dopo resezione completa del tumore primario e dei linfonodi coinvolti (resezione R0) ricevono un boost di radiazioni di 10 Gy (5 x 2,0 Gy a settimana) nelle regioni del tumore primario e dei linfonodi interessati.

In caso di resezione microscopicamente incompleta (resezione R1), la dose boost alla regione del tumore primario è di 16 Gy.

In caso di diffusione extra-capsulare (ECS) dei linfonodi, i linfonodi che mostrano ECS ricevono un boost aggiuntivo di 6 Gy (ovvero una dose cumulativa di boost di 16 Gy).

I pazienti sottoposti a RT definitiva ricevono un boost di 10 Gy (5 x 2,0 Gy/settimana) al tumore primario, ai linfonodi coinvolti e ai livelli dei linfonodi adiacenti ai linfonodi interessati. Un'ulteriore spinta di altri 10 Gy (5 x 2,0 Gy/settimana) viene somministrata al tumore primario e ai linfonodi interessati.

Il trattamento deve essere eseguito come RT a modulazione di intensità (IMRT) o RT ad arco modulato volumetrico (VMAT).

Il tasso di pazienti che hanno manifestato RD di grado ≥2 (CTCAE v4.03) fino alla 5. settimana di terapia (50 Gy) è al centro di questo studio clinico. Inoltre potrebbero essere eseguite altre 2 settimane di RT (fino a 70 Gy). Questo ulteriore trattamento sarà condotto in conformità con le linee guida terapeutiche comuni. Il trattamento dei pazienti > 50 Gy non sarà analizzato all'interno di questo studio. Il verificarsi di eventi avversi (AE) e di eventi avversi gravi (SAE) sarà documentato per tutta la durata della RT. La dose finale di RT sarà documentata nel Case Report Form (CRF).

Chemioterapia concomitante Nei pazienti che ricevono RT definitiva, viene somministrata una chemioterapia concomitante con cisplatino o carboplatino. La dose cumulativa di cisplatino o carboplatino alla fine della 5. settimana di RT (50 Gy) dovrebbe essere di 200 mg/m2. Questa dose cumulativa può essere raggiunta con 20 mg/m2 somministrati con le frazioni RT 1-5 e 21-25, 25 mg/m2 somministrati con le frazioni RT 1-4 e 21-24 o con dosi settimanali di 40 mg/m2.

Il cisplatino o il carboplatino verranno somministrati dopo idratazione salina come infusione endovenosa in bolo. L'iperidratazione salina verrà somministrata secondo la routine del centro sperimentale. Tutti i pazienti trattati con cisplatino o carboplatino in aggiunta alla RT devono ricevere un'adeguata terapia antiemetica prima della somministrazione di cisplatino o carboplatino. Si raccomanda che un antagonista della 5-idrossitriptamina di tipo 3 (5HT3) (ad es. granisetron) e desametasone 8 mg i.v. vengono somministrati prima di ogni ciclo di trattamento.

Piano di garanzia della qualità:

Monitoraggio: il Centro per gli studi clinici (ZKS) di Lubecca condurrà il monitoraggio clinico in loco presso i siti tedeschi secondo linee guida e regolamenti comuni.

Secondo le SOP, tutte le attività di monitoraggio specifiche della sperimentazione saranno definite prima dell'inizio della sperimentazione e documentate per iscritto (manuale di monitoraggio).

Registrazione e randomizzazione dei pazienti Ai pazienti verranno assegnati due numeri di codice: il numero del centro contribuente più un numero di identificazione del paziente (ID), in ordine crescente, a partire da 001.

Dopo la registrazione, i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere Mepitel® Film (Braccio A) o Standard Care (Braccio B) per il trattamento della tossicità cutanea correlata alle radiazioni.

Verrà eseguita una randomizzazione stratificata in blocchi. La stratificazione sarà condotta per circa 4 centri, 2 approcci terapeutici, 2 siti tumorali.

La randomizzazione sarà eseguita centralmente presso la ZKS via fax. Il procedimento si basa sulle procedure operative standard (SOP) della ZKS. .

Calcolo della dimensione del campione L'obiettivo principale di questo studio randomizzato è dimostrare che Mepitel® Film è superiore a Standard Care per quanto riguarda la prevenzione di RD di grado ≥2 in pazienti sottoposti a radio(chemio)terapia fino a 50 Gy per SCCHN localmente avanzato.

L'ipotesi nulla di tassi uguali di tossicità cutanea di grado ≥2 viene verificata rispetto all'ipotesi alternativa bilaterale di tassi diversi. Sulla base di questo sistema di ipotesi, la dimensione del campione richiesta per questo studio è calcolata tenendo conto delle seguenti ipotesi:

• Verrà applicato un test del chi-quadrato
• Il livello di significatività bilaterale è impostato al 5%
• Nei pazienti trattati con radio(chemio)terapia per SCCHN localmente avanzato, studi precedenti hanno suggerito tassi di tossicità cutanea di grado ≥2 dell'86-92% se è stata somministrata la cura standard della pelle.
• Sulla base di questi dati, si può ipotizzare un tasso di tossicità cutanea di grado ≥2 dell'85% nel gruppo di riferimento ("caso peggiore"), ovvero nei pazienti che ricevono cure standard per la tossicità cutanea.
• La somministrazione di Mepitel® Film sarà considerata clinicamente rilevante se il tasso di tossicità cutanea di grado ≥2 può essere ridotto al 65%.
• Il potere di produrre significatività statistica se la differenza tra i tassi è effettivamente di 20 punti percentuali è impostato all'80%.

Sulla base di questi presupposti, sono richiesti 80 pazienti per braccio di studio all'interno del Full Analysis Set (FAS). Tenendo conto del fatto che il 5% dei pazienti non si qualificherà per FAS, un totale di 168 pazienti dovrebbe essere randomizzato.

Analisi statistica Considerazioni generali Tutti i dati registrati nei CRF che descrivono la popolazione dello studio, la tossicità e la qualità della vita (QoL) saranno analizzati in modo descrittivo. I dati categorici saranno presentati in tabelle di contingenza con frequenze e percentuali. I dati continui saranno riassunti con almeno: frequenza (n), mediana, quartili, media, DS, min e max. Verranno forniti il ​​numero di pazienti con deviazioni dal protocollo e gli elenchi che descrivono le deviazioni.

In generale, i test chi-quadrato verranno utilizzati per confrontare le percentuali in una tabella di contingenza due per due, sostituiti dal test esatto di Fisher se la frequenza attesa in almeno una cella della tabella associata è inferiore a 5. Stratificato due Le tabelle di contingenza per due saranno analizzate utilizzando i test di Cochran-Mantel-Haenszel. I modelli di regressione logistica fungono da metodi multivariabili per i dati di endpoint binari. Il confronto delle variabili ordinali tra i bracci di trattamento sarà eseguito utilizzando il test asintotico di Wilcoxon-Mann-Whitney, sostituito dalla sua versione esatta in caso di categorie ordinali con un numero ridotto di categorie e/o dati sparsi all'interno delle categorie. Qualsiasi spostamento nella posizione delle variabili quantitative tra i gruppi di studio verrà eseguito anche con i test di Wilcoxon-Mann-Whitney.

I dati time-to-event saranno analizzati con metodi Kaplan-Meier, quando si verifica una censura meramente non informativa. Per il confronto statistico, il logrank-test sarà fornito integrato da modelli multivariati di rischi proporzionali di Cox.

L'analisi dei dati verrà eseguita secondo il piano di analisi statistica (SAP), finalizzato prima del blocco del database e prima dell'analisi statistica.

Endpoint primario I tassi di pazienti che presentano RD di grado ≥2 in pazienti sottoposti a radio(chemio)terapia fino a 50 Gy saranno confrontati statisticamente utilizzando il test Chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel su un livello di significatività a due code del 5%. Questo test è la naturale estensione non parametrica del test Chi-quadrato per testare l'effetto del trattamento, aggiustando gli effetti delle variabili di stratificazione utilizzate per la randomizzazione. Per un'ulteriore valutazione della robustezza dei risultati, verrà applicato un modello di regressione logistica per RD di grado ≥2, inclusi i parametri utilizzati per la stratificazione. Inoltre, verrà montato un modello che includa anche caratteristiche aggiuntive del paziente.

La valutazione di conferma verrà eseguita all'interno del FAS, il Per Protocol Set serve per ulteriori analisi di sensibilità.

Endpoint secondari Il tempo per il grado 2 RD fino a 50 Gy di RT è definito come il tempo dall'inizio della RT ad almeno il grado 2 RD. I pazienti senza RD di grado 2 saranno censurati dopo la data di ricezione di una dose totale di 50 Gy.

La distribuzione del tempo alla RD di grado 2 fino alla somministrazione di 50 Gy sarà descritta utilizzando i metodi di Kaplan-Meier. Queste analisi saranno stratificate per braccio di trattamento e gruppi di rischio prognostico utilizzati per la randomizzazione. Le stime del tempo mediano al grado 2 RD e le stime dei tassi per punti temporali specifici saranno estratte dalle analisi di Kaplan-Meier insieme ai limiti di confidenza del 95% associati. Le differenze di trattamento saranno testate utilizzando un log-rank test stratificato, stratificato per fattori di stratificazione. Inoltre, i modelli di rischi proporzionali di Cox saranno applicati per produrre stime aggiustate dei rapporti di rischio associati.

Anche tutti gli altri eventi avversi riportati secondo CTCAE v4.03 saranno sottoposti ad analisi statistica. Le tabelle AE presenteranno il numero totale di pazienti che riportano almeno un evento specifico e il massimo grado CTCAE. I pazienti che riportano più di un episodio dello stesso evento verranno conteggiati una sola volta in base al peggior grado CTCAE per paziente. Verranno fornite tabelle speciali per gli eventi avversi di grado III/IV/V CTCAE. L'analisi sarà limitata agli eventi avversi correlati al trattamento e agli eventi di grado III/IV/V CTCAE correlati al trattamento.

La QoL sarà valutata utilizzando i questionari convalidati EORTC sulla qualità della vita (QLQ)-C30 e EORTC QLQ-H&N35. I dati saranno valutati in base all'algoritmo descritto nei rispettivi manuali di punteggio. Per tutti i domini e gli item della QoL, verranno presentate analisi descrittive stratificate per visita e braccio di trattamento.

Per l'analisi statistica descrittiva, verranno fornite tabelle riassuntive che mostrano le misure di localizzazione e dispersione (min, quartili, mediana, max, media, SD) stratificate per visita, braccio di trattamento. I singoli elementi del punteggio saranno sottoposti ad analisi statistica. I cambiamenti assoluti dei punteggi QoL rispetto al basale saranno tabulati stratificati per gruppo di trattamento e visita. Per le illustrazioni grafiche, i diagrammi Box-Whisker verranno presentati durante le visite per ciascun gruppo di trattamento. I test non parametrici (esatti) di Wilcoxon-Mann-Whitney saranno applicati a scopo di confronto esplorativo. Ulteriori dettagli dell'analisi QoL saranno descritti nel SAP.