Stråleterapirelatert hudtoksisitet: Mepitel® vs. standardbehandling hos pasienter med lokalt avansert hode- og nakkekreft (RAREST-01)

Hovedmålet med denne randomiserte studien er å demonstrere at Mepitel® Film er overlegen Standard Care med hensyn til å forhindre grad ≥2 strålingsdermatitt (RD) hos pasienter som får radio(kjemo)terapi opp til 50 Gy for lokalt avansert plateepitelkarsinom av hode-og-hals (SCCHN).

Hovedmålet med denne randomiserte multinasjonale multisenterstudien er å undersøke hyppigheten av pasienter som opplever grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) inntil 50 Gy med strålebehandling (RT).

Evaluering frem til 50 Gy RT er det primære endepunktet, siden opp til 50 Gy inkluderer det bestrålte volumet primærtumoren og de bilaterale cervikale og supraklavikulære lymfeknutene, og er derfor nesten identisk hos alle pasienter. Etter 50 Gy er det bestrålte volumet mye mer individuelt, avhengig av lokalisering og størrelse på primærtumoren, involvering av lymfeknuter og behandlingstilnærmingen (definitiv vs. adjuvans).

Dette er en randomisert, aktiv-kontrollert, parallell-gruppe studie, som sammenligner følgende behandlinger av strålingsrelatert hudtoksisitet hos pasienter med hode- og nakkekreft:

Mepitel® Film (arm A) vs. Standard Care (arm B). Omtrent 4 bidragssentre er planlagt å inkludere i gjennomsnitt 21 pasienter/år. Rekrutteringsvarigheten på 168 pasienter = 24 måneder. Oppfølgingsperioden vil være 3 uker. Total driftstid = 25 måneder.

Stratifisering etter prognostiske faktorer:

1. Tumorsted: orofarynx/munnhule vs. hypopharynx/larynx
2. Behandlingstilnærming: radiokjemoterapi vs. RT alene
3. Deltakende nettsted Ved svært små grupper på grunn av ujevn fordeling av stratifiseringsgrupper, kan strata kobles sammen for Analyse (før databaselåsing og endelig analyse av dataene).

Denne studien er for pasienter som får definitiv eller adjuvant radio(kjemo)terapi for lokalt avansert (SCCHN).

Radioterapi RT gis ved bruk av konvensjonell fraksjonering (5 x 2,0 Gy per uke). Hos alle pasienter inkluderer det initiale målvolumet regionen til den primære svulsten pluss bilaterale cervikale og supraklavikulære lymfeknuter opptil 50 Gy.

Pasienter behandlet med adjuvant RT etter fullstendig reseksjon av primærtumoren og de involverte lymfeknutene (R0-reseksjon) får en strålingsboost på 10 Gy (5 x 2,0 Gy per uke) til regionene av primærtumoren og de involverte lymfeknutene.

Ved mikroskopisk ufullstendig reseksjon (R1-reseksjon) er boostdosen til primærtumorregionen 16 Gy.

Ved ekstrakapselspredning (ECS) av lymfeknuter, får lymfeknutene som viser ECS en ekstra boost på 6 Gy (dvs. en kumulativ boostdose på 16 Gy).

Pasienter som får definitiv RT, får en boost på 10 Gy (5 x 2,0 Gy/uke) til primærtumoren, de involverte lymfeknutene og lymfeknutenivåene ved siden av de involverte lymfeknutene. En ekstra boost på ytterligere 10 Gy (5 x 2,0 Gy/uke) gis til primærtumoren og de involverte lymfeknutene.

Behandling bør utføres som enten intensitetsmodulert RT (IMRT) eller volumetrisk modulert lysbueterapi (VMAT) RT.

Frekvensen av pasienter som opplever grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) frem til 5. uke med behandling (50 Gy) er i fokus i denne kliniske studien. I tillegg kan ytterligere 2 uker med RT (opptil 70 Gy) utføres. Denne videre behandlingen vil bli gjennomført i henhold til vanlige behandlingsretningslinjer. Behandlingen av pasientene > 50 Gy vil ikke bli analysert i denne studien. Forekomsten av bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli dokumentert under RT. Den endelige dosen av RT vil bli dokumentert i Case Report Form (CRF).

Samtidig kjemoterapi Hos pasienter som får definitiv RT, gis samtidig kjemoterapi med cisplatin eller karboplatin. Den kumulative dosen av cisplatin eller karboplatin ved slutten av 5. uke med RT (50 Gy) bør være 200 mg/m2. Denne kumulative dosen kan enten oppnås med 20 mg/m2 gitt med RT fraksjonene 1-5 og 21-25, 25 mg/m2 gitt med RT fraksjonene 1-4 og 21-24, eller ukentlige doser på 40 mg/m2.

Cisplatin eller karboplatin vil bli administrert etter saltvannshydrering som intravenøs bolusinfusjon. Saltvannshyperhydreringen vil bli gitt i henhold til undersøkelsessenterets rutine. Alle pasienter som behandles med cisplatin eller karboplatin i tillegg til RT må få adekvat antiemetisk behandling før administrering av cisplatin eller karboplatin. Det anbefales at en 5-Hydroxytryptamine type 3 (5HT3) antagonist (f.eks. granisetron) og deksametason 8 mg i.v. administreres før hver behandlingssyklus.

Kvalitetssikringsplan:

Overvåking: Senter for kliniske studier (ZKS) Lübeck vil gjennomføre klinisk overvåking på stedet ved de tyske stedene i henhold til vanlige retningslinjer og forskrifter.

I henhold til SOPer vil alle prøvespesifikke overvåkingsaktiviteter være definert før prøvestart og dokumentert skriftlig (overvåkingsmanual).

Pasientregistrering og randomisering Pasientene vil bli tildelt to kodenumre: nummeret til det medvirkende senteret pluss et pasientidentifikasjonsnummer (ID) som stiger kontinuerlig, starter med 001.

Etter registrering vil pasienter randomiseres i forholdet 1:1 for å motta enten Mepitel® Film (arm A) eller Standard Care (arm B) for behandling av strålingsrelatert hudtoksisitet.

En stratifisert randomisering vil bli utført i blokker. Stratifiseringen vil bli utført for ca. 4 sentre, 2 behandlingstilnærminger, 2 tumorsteder.

Randomiseringen vil bli utført sentralt ved ZKS via faks. Prosedyren er basert på standard operasjonsprosedyrer (SOPs) fra ZKS. .

Beregning av prøvestørrelse Hovedmålet med denne randomiserte studien er å demonstrere at Mepitel® Film er overlegen Standard Care med hensyn til å forhindre grad ≥2 RD hos pasienter som får radio(kjemo)terapi opp til 50 Gy for lokalt avansert SCCHN.

Nullhypotesen om like rater av grad ≥2 hudtoksisitet er testet mot den tosidige alternative hypotesen om ulike rater. Basert på dette hypotesesystemet, beregnes prøvestørrelsen som kreves for denne studien under hensyntagen til følgende forutsetninger:

• En chi-square test vil bli brukt
• Det tosidige signifikansnivået er satt til 5 %
• Hos pasienter behandlet med radio(kjemo)terapi for lokalt avansert SCCHN, har tidligere studier antydet en hudtoksisitet grad ≥2 på 86-92 % dersom standard hudpleie ble administrert.
• Basert på disse dataene kan det antas en hudtoksisitet grad ≥2 på 85 % i referansegruppen ("worst-case"), dvs. hos pasienter som får standard behandling for hudtoksisitet.
• Administrering av Mepitel® Film vil anses å være klinisk relevant hvis graden av hudtoksisitet grad ≥2 kan reduseres til 65 %.
• Kraften til å gi statistisk signifikans hvis forskjellen i rater faktisk er 20 prosentpoeng er satt til 80%.

Basert på disse forutsetningene kreves det 80 pasienter per studiearm innenfor det fullstendige analysesettet (FAS). Tatt i betraktning at 5 % av pasientene ikke vil kvalifisere for FAS, bør totalt 168 pasienter randomiseres.

Statistisk analyse Generelle betraktninger Alle data registrert i CRF-ene som beskriver studiepopulasjonen, toksisitet og livskvalitet (QoL) vil bli analysert beskrivende. Kategoriske data vil bli presentert i beredskapstabeller med frekvenser og prosenter. Kontinuerlige data vil bli oppsummert med minst: frekvens (n), median, kvartiler, gjennomsnitt, SD, min og maks. Antall pasienter med protokollavvik og lister som beskriver avvikene vil bli oppgitt.

Generelt vil kjikvadrat-tester bli brukt til å sammenligne prosenter i en to-til-to beredskapstabell, erstattet av Fishers eksakte test hvis forventet frekvens i minst én celle i den tilknyttede tabellen er mindre enn 5. Stratifisert to -for-to beredskapstabeller vil bli analysert ved hjelp av Cochran-Mantel-Haenszel-tester. Logistiske regresjonsmodeller fungerer som multivariable metoder for binære endepunktdata. Sammenligning av ordinalvariabler mellom behandlingsarmer vil bli utført ved bruk av den asymptotiske Wilcoxon-Mann-Whitney-testen, erstattet av dens eksakte versjon i tilfelle ordinalkategorier med lite antall kategorier og/eller sparsomme data innenfor kategorier. Ethvert skifte i plassering av kvantitative variabler mellom studiegrupper vil også bli utført med Wilcoxon-Mann-Whitney-tester.

Tid-til-hendelse data vil bli analysert med Kaplan-Meier metoder, når bare ikke-informativ sensur forekommer. For statistisk sammenligning vil logrank-testen bli gitt supplert med multivariate Cox proporsjonale faremodeller.

Dataanalysen vil bli utført i henhold til den statistiske analyseplanen (SAP), ferdigstilt før databaselåsing og før statistisk analyse.

Primært endepunkt Frekvensen av pasienter som opplever grad ≥2 RD hos pasienter som får radio(kjemo)terapi opp til 50 Gy vil bli statistisk sammenlignet ved å bruke Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square-testen på et tosidig signifikansnivå på 5 %. Denne testen er den naturlige ikke-parametriske utvidelsen av Chi-square-testen for å teste behandlingseffekten, mens den justeres for effekten av stratifiseringsvariablene som brukes til randomisering. For videre vurdering av robustheten til resultatene, vil en logistisk regresjonsmodell for grad ≥2 RD bli brukt inkludert parameterne som brukes for stratifisering. I tillegg vil det bli montert en modell som også inkluderer ytterligere pasientkarakteristikker.

Den bekreftende evalueringen vil bli utført innenfor FAS, Per Protocol Set tjener for ytterligere sensitivitetsanalyser.

Sekundære endepunkter Tid til grad 2 RD til 50 Gy RT er definert som tiden fra start av RT til minst grad 2 RD. Pasienter uten grad 2 RD vil bli sensurert etter datoen for mottak av en total dose på 50 Gy.

Fordelingen av tiden til grad 2 RD frem til administrering av 50 Gy vil bli beskrevet ved bruk av Kaplan-Meier metoder. Disse analysene vil bli stratifisert etter behandlingsarm og prognostiske risikogrupper brukt for randomisering. Estimater av mediantid til grad 2 RD og estimater av rater for spesifikke tidspunkt vil bli hentet ut fra Kaplan-Meier-analysene sammen med tilhørende 95 % konfidensgrenser. Behandlingsforskjellene vil bli testet ved hjelp av en stratifisert log-rank test, stratifisert etter stratifiseringsfaktorer. Videre vil Cox proporsjonale faremodeller bli brukt for å gi justerte estimater av tilhørende fareforhold.

Alle andre bivirkninger rapportert i henhold til CTCAE v4.03 vil også bli gjenstand for statistisk analyse. AE-tabeller vil presentere det totale antallet pasienter som rapporterer minst én spesifikk hendelse og maksimal CTCAE-grad. Pasienter som rapporterer mer enn én episode av samme hendelse, telles kun én gang etter den dårligste CTCAE-graden per pasient. Spesielle tabeller vil bli gitt for CTCAE Grade III/IV/V AE. Analyse vil være begrenset til behandlingsrelaterte bivirkninger og behandlingsrelaterte CTCAE Grad III/IV/V hendelser.

QoL vil bli evaluert ved å bruke det validerte EORTC livskvalitetsspørreskjemaet (QLQ)-C30 og EORTC QLQ-H&N35 spørreskjemaet. Data vil bli skåret i henhold til algoritmen beskrevet i de respektive scoringsmanualene. For alle QoL-domener og -elementer vil beskrivende analyser bli presentert stratifisert etter besøk og behandlingsarm.

For beskrivende statistisk analyse vil det gis oppsummeringstabeller som viser mål for plassering og spredning (min, kvartiler, median, maks, gjennomsnitt, SD) stratifisert etter besøk, behandlingsarm. Individuelle poengposter vil bli gjenstand for statistisk analyse. Absolutte endringer av QoL-score fra baseline vil bli tabellert stratifisert etter behandlingsgruppe og besøk. For grafiske illustrasjoner vil Box-Whisker-diagrammer presenteres på tvers av besøk for hver behandlingsgruppe. Ikke-parametriske (eksakte) Wilcoxon-Mann-Whitney-tester vil bli brukt for utforskende sammenligningsformål. Ytterligere detaljer om QoL-analysen vil bli beskrevet i SAP.