放射線療法に関連する皮膚毒性：局所進行頭頸部がん患者におけるメピテル®と標準治療の比較 (RAREST-01)

この無作為化試験の主な目的は、局所進行扁平上皮癌に対して最大 50 Gy の放射線 (化学) 療法を受けている患者において、グレード 2 以上の放射線皮膚炎 (RD) の予防に関して、メピテル® フィルムが標準治療よりも優れていることを実証することです。頭と首 (SCCHN)。

この無作為多国籍多施設試験の主な目的は、50 Gy の放射線療法 (RT) までにグレード 2 以上の RD (CTCAE v4.03) を経験する患者の割合を調査することです。

50 Gy までの放射線照射では、照射量には原発腫瘍と両側の頸部および鎖骨上リンパ節が含まれるため、50 Gy までの評価が主要評価項目であり、したがって、すべての患者でほぼ同一である。 50 Gy の後、原発腫瘍の位置と大きさ、リンパ節への関与、および治療アプローチ (根治的 vs. アジュバント) に応じて、照射量はより個別化されます。

これは無作為化実薬対照並行群間試験であり、頭頸部がん患者における放射線関連の皮膚毒性の以下の治療法を比較しています。

Mepitel® フィルム (A群) と標準ケア (B群) の比較。 約 4 つの貢献センターが、年間平均 21 人の患者を含むように計画されています。 168 人の患者の採用期間 = 24 か月。 追跡期間は3週間です。 総実行時間 = 25 か月。

予後因子による層別化:

1. 腫瘍部位: 中咽頭/口腔 vs. 下咽頭/喉頭
2. 治療アプローチ: 放射線化学療法 vs. RT 単独
3. 参加サイト 層化グループの不均一な分布による非常に小さなグループの場合、層は分析のために接続される場合があります (データベースのロックとデータの最終分析の前)。

この試験は、局所進行（SCCHN）に対して根治的または補助放射線（化学）療法を受けている患者を対象としています。

放射線療法 RT は、従来の分割法 (週 5 x 2.0 Gy) を使用して投与されます。 すべての患者において、最初の標的体積には、原発腫瘍の領域に加えて、最大 50 Gy の両側頸部および鎖骨上リンパ節が含まれます。

原発腫瘍および関与するリンパ節の完全切除（R0切除）後に補助放射線療法で治療された患者は、原発腫瘍および関与するリンパ節の領域に10 Gy（週に5 x 2.0 Gy）の追加放射線療法を受ける。

顕微鏡的に不完全な切除 (R1 切除) の場合、原発腫瘍領域へのブースト線量は 16 Gy です。

リンパ節の被膜外転移 (ECS) の場合、ECS を示すリンパ節は 6 Gy の追加ブーストを受けます (つまり、16 Gy の累積ブースト線量)。

根治的放射線療法を受ける患者は、原発腫瘍、関与するリンパ節、および関与するリンパ節に隣接するリンパ節レベルに 10 Gy (5 x 2.0 Gy/週) のブーストを受けます。 さらに 10 Gy (5 x 2.0 Gy/週) の追加ブーストを、原発腫瘍および関与するリンパ節に投与します。

治療は、強度変調放射線療法（IMRT）または体積変調アーク療法（VMAT）放射線療法のいずれかで実施する必要があります。

治療（50 Gy）の 5 週間前までにグレード 2 以上の RD（CTCAE v4.03）を経験している患者の割合が、この臨床研究の焦点です。 さらに、さらに 2 週間の RT (最大 70 Gy) が実施される場合があります。 このさらなる治療は、一般的な治療ガイドラインに従って実施されます。 50Gyを超える患者の治療は、この研究では分析されません。 有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発生は、RT 期間中記録されます。 RT の最終投与量は、症例報告書 (CRF) に記録されます。

併用化学療法 根治的 RT を受けた患者には、シスプラチンまたはカルボプラチンによる併用化学療法が実施される。 放射線療法（50 Gy）の 5 週間終了時のシスプラチンまたはカルボプラチンの累積投与量は 200 mg/m2 とする。 この累積投与量は、20 mg/m2 の RT フラクション 1～5 および 21～25、25 mg/m2 の RT フラクション 1～4 および 21～24、または毎週の 40 mg/m2 のいずれかで達成できます。

シスプラチンまたはカルボプラチンは、生理食塩水の水和後に静脈内ボーラス注入として投与されます。 生理食塩水のハイパーハイドレーションは、治験センターのルーチンに従って与えられます。 RT に加えてシスプラチンまたはカルボプラチンで治療されたすべての患者は、シスプラチンまたはカルボプラチンの投与前に適切な制吐療法を受けなければならない。 5-ヒドロキシトリプタミン タイプ 3 (5HT3) 拮抗薬 (例: グラニセトロン) およびデキサメタゾン 8 mg i.v.治療の各サイクルの前に投与されます。

品質保証計画:

モニタリング: 臨床研究センター (ZKS) Lübeck は、共通のガイドラインと規制に従って、ドイツの施設で臨床オンサイトモニタリングを実施します。

SOP に従って、すべての試験固有の監視活動は、試験開始前に定義され、書面で文書化されます (監視マニュアル)。

患者の登録と無作為化 患者には 2 つのコード番号が割り当てられます: 提供センターの番号と患者識別 (ID) 番号で、001 から連続して昇順です。

登録後、患者は 1:1 の比率で無作為に割り付けられ、放射線関連の皮膚毒性の治療のために Mepitel® フィルム (アーム A) または標準ケア (アーム B) のいずれかを受けます。

階層化された無作為化はブロックで実行されます。 層別化は、約 4 つのセンター、2 つの治療アプローチ、2 つの腫瘍部位に対して実施されます。

ランダム化は、FAX 経由で ZKS で集中的に実行されます。 手続きは、ZKS の標準操作手順 (SOP) に基づいています。 .

サンプルサイズの計算 このランダム化試験の主な目的は、局所進行 SCCHN に対して最大 50 Gy の放射線 (化学) 療法を受けている患者において、グレード 2 以上の RD を予防するという点で、メピテル® フィルムが標準治療よりも優れていることを実証することです。

グレード 2 以上の皮膚毒性の発生率が等しいという帰無仮説は、発生率が異なるという両側対立仮説に対して検定されます。 この仮説システムに基づいて、この試行に必要なサンプル サイズは、次の仮定を考慮して計算されます。

• カイ二乗検定が適用されます
• 両側有意水準は 5% に設定されています
• 局所進行SCCHNの放射線（化学）療法で治療された患者では、以前の研究では、標準的なスキンケアが行われた場合、グレード2以上の皮膚毒性の割合が86〜92％であることが示唆されています.
• これらのデータに基づいて、参照グループ（「最悪のケース」）、つまり皮膚毒性の標準治療を受けている患者では、グレード 2 以上の皮膚毒性の割合が 85% であると想定できます。
• グレード 2 以上の皮膚毒性の割合を 65% に減らすことができれば、メピテル® フィルムの投与は臨床的に適切であると見なされます。
• 率の差が実際に 20 パーセント ポイントである場合に統計的有意性を生み出す検出力は 80% に設定されます。

これらの仮定に基づいて、完全な分析セット (FAS) 内の研究アームごとに 80 人の患者が必要です。 患者の 5% が FAS の対象とならないことを考慮すると、合計 168 人の患者を無作為化する必要があります。

統計分析 一般的な考慮事項 研究集団、毒性、および生活の質 (QoL) を説明する CRF に記録されたすべてのデータは、記述的に分析されます。 カテゴリ データは、度数とパーセンテージを含む分割表に表示されます。 連続データは、少なくとも頻度 (n)、中央値、四分位数、平均値、SD、最小値および最大値で要約されます。 プロトコルから逸脱した患者の数と、逸脱を説明するリストが提供されます。

一般に、カイ 2 乗検定は 2 行 2 列の分割表のパーセンテージを比較するために使用され、関連付けられた表の少なくとも 1 つのセルの予想度数が 5 未満である場合、Fisher の正確確率検定に置き換えられます。 -by-two 分割表は、Cochran-Mantel-Haenszel 検定を使用して分析されます。 ロジスティック回帰モデルは、バイナリ エンドポイント データの多変数メソッドとして機能します。 治療群間の順序変数の比較は、漸近的な Wilcoxon-Mann-Whitney 検定を使用して実行されます。この検定は、少数のカテゴリおよび/またはカテゴリ内の疎データを含む順序カテゴリの場合、その正確なバージョンに置き換えられます。 研究グループ間の量的変数の位置のシフトは、ウィルコクソン-マン-ホイットニー検定でも実行されます。

イベント発生までの時間データは、カプラン・マイヤー法によって分析されます。 統計的比較のために、多変量 Cox 比例ハザード モデルによって補完されたログランク検定が提供されます。

データ分析は、統計分析計画 (SAP) に従って実行され、データベースのロック前および統計分析前に確定されます。

一次エンドポイント 50Gyまでの放射線（化学）療法を受けている患者でグレード2以上のRDを経験している患者の割合は、5％の両側有意水準でCochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定を使用して統計的に比較されます。 この検定は、無作為化に使用される層化変数の効果を調整しながら、治療効果を検定するためのカイ二乗検定の自然なノンパラメトリック拡張です。 結果の堅牢性をさらに評価するために、層別化に使用されるパラメーターを含む、グレード 2 以上の RD のロジスティック回帰モデルが適用されます。 さらに、追加の患者特性も含むモデルが適合されます。

確認評価は FAS 内で実行され、Per Protocol Set はさらなる感度分析に使用されます。

副次評価項目 50 Gy の RT までのグレード 2 の RD までの時間は、RT の開始から少なくともグレード 2 の RD までの時間として定義されます。 グレード 2 RD のない患者は、50 Gy の総線量を受けた日以降に打ち切られます。

50 Gy の投与までのグレード 2 RD までの時間の分布は、Kaplan-Meier 法を使用して説明されます。 これらの分析は、無作為化に使用される治療群および予後リスクグループによって層別化されます。 グレード 2 の RD までの時間の中央値の推定値と特定の時点の率の推定値は、関連する 95% 信頼限界と共にカプラン-マイヤー分析から抽出されます。 処理の違いは、層別化因子によって層別化された層化ログランク検定を使用してテストされます。 さらに、コックス比例ハザード モデルを適用して、関連するハザード比の調整済み推定値を生成します。

CTCAE v4.03 に従って報告された他のすべての AE も、統計分析の対象となります。 AE テーブルには、少なくとも 1 つの特定のイベントを報告している患者の総数と最大 CTCAE グレードが表示されます。 同じイベントの複数のエピソードを報告している患者は、患者ごとに最悪の CTCAE グレードによって 1 回だけカウントされます。 CTCAE グレード III/IV/V の AE には、特別なテーブルが提供されます。 分析は、治療関連の AE および治療関連の CTCAE グレード III/IV/V イベントに限定されます。

QoL は、検証済みの EORTC 生活の質アンケート (QLQ)-C30 および EORTC QLQ-H&N35 アンケートを使用して評価されます。 データは、それぞれの採点マニュアルに記載されているアルゴリズムに従って採点されます。 すべての QoL ドメインと項目について、来院と治療群ごとに階層化された記述的分析が提示されます。

記述的な統計分析のために、来院、治療群によって層別化された位置および分散の測定値 (最小、四分位数、中央値、最大値、平均値、SD) を示す要約表が提供されます。 個々のスコア項目は統計分析の対象となります。 ベースラインからの QoL スコアの絶対変化は、治療群および来院ごとに層別化された表になります。 グラフィカルな図解については、箱ひげ図が各治療グループの訪問にわたって表示されます。 ノンパラメトリック (正確) Wilcoxon-Mann-Whitney 検定は、探索的比較の目的で適用されます。 QoL 分析の詳細については、SAP に記載されています。