Toxicidade cutânea relacionada à radioterapia: Mepitel® versus tratamento padrão em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (RAREST-01)

O principal objetivo deste estudo randomizado é demonstrar que o Mepitel® Film é superior ao Standard Care no que diz respeito à prevenção de dermatite por radiação (DR) de grau ≥2 em pacientes recebendo radio(quimioterapia) de até 50 Gy para carcinoma de células escamosas localmente avançado de cabeça e pescoço (SCCHN).

O principal objetivo deste estudo multicêntrico multinacional randomizado é investigar a taxa de pacientes com RD de grau ≥2 (CTCAE v4.03) até 50 Gy de radioterapia (RT).

A avaliação até 50 Gy de RT é o desfecho primário, pois até 50 Gy o volume irradiado inclui o tumor primário e os linfonodos cervicais e supraclaviculares bilaterais, sendo, portanto, quase idêntico em todos os pacientes. Após 50 Gy, o volume irradiado é muito mais individual, dependendo da localização e tamanho do tumor primário, envolvimento de linfonodos e abordagem do tratamento (definitivo x adjuvante).

Este é um estudo randomizado, controlado por ativo, de grupos paralelos, comparando os seguintes tratamentos de toxicidade cutânea relacionada à radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço:

Mepitel® Film (Braço A) vs. Tratamento Padrão (Braço B). Cerca de 4 centros contribuintes estão planejados para incluir uma média de 21 pacientes/ano. A duração do recrutamento de 168 pacientes = 24 meses. O período de acompanhamento será de 3 semanas. O tempo total de execução = 25 meses.

Estratificação por fatores prognósticos:

1. Localização do tumor: orofaringe/cavidade oral vs. hipofaringe/laringe
2. Abordagem de tratamento: radioquimioterapia versus RT isolada
3. Site participante No caso de grupos muito pequenos devido à distribuição desigual de grupos de estratificação, os estratos podem ser conectados para análise (antes do bloqueio do banco de dados e análise final dos dados).

Este estudo é para pacientes recebendo radio(quimio)terapia definitiva ou adjuvante para localmente avançado (SCCHN).

Radioterapia RT é administrada usando fracionamento convencional (5 x 2,0 Gy por semana). Em todos os pacientes, o volume alvo inicial inclui a região do tumor primário mais linfonodos cervicais e supraclaviculares bilaterais até 50 Gy.

Os pacientes tratados com RT adjuvante após a ressecção completa do tumor primário e dos linfonodos envolvidos (ressecção R0) recebem um aumento de radiação de 10 Gy (5 x 2,0 Gy por semana) nas regiões do tumor primário e dos linfonodos envolvidos.

No caso de uma ressecção microscopicamente incompleta (ressecção R1), a dose de reforço para a região do tumor primário é de 16 Gy.

No caso de disseminação extracapsular (ECS) dos gânglios linfáticos, os gânglios linfáticos que apresentam ECS recebem um reforço adicional de 6 Gy (ou seja, uma dose cumulativa de reforço de 16 Gy).

Os pacientes que recebem RT definitiva recebem um reforço de 10 Gy (5 x 2,0 Gy/semana) no tumor primário, nos linfonodos envolvidos e nos níveis linfonodais adjacentes aos linfonodos envolvidos. Um reforço adicional de outros 10 Gy (5 x 2,0 Gy/semana) é administrado ao tumor primário e aos gânglios linfáticos envolvidos.

O tratamento deve ser realizado como RT de intensidade modulada (IMRT) ou RT de terapia de arco modulado volumétrico (VMAT).

A taxa de pacientes com RD de grau ≥2 (CTCAE v4.03) até a 5ª semana de terapia (50 Gy) é o foco deste estudo clínico. Além disso, outras 2 semanas de RT (até 70 Gy) podem ser realizadas. Este tratamento adicional será conduzido de acordo com as diretrizes de tratamento comuns. O tratamento dos pacientes > 50 Gy não será analisado neste estudo. A ocorrência de eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs) será documentada durante a RT. A dose final de RT será documentada no Formulário de Relato de Caso (CRF).

Quimioterapia concomitante Em pacientes que recebem RT definitiva, é administrada quimioterapia concomitante com cisplatina ou carboplatina. A dose cumulativa de cisplatina ou carboplatina ao final da 5ª semana de RT (50 Gy) deve ser de 200 mg/m2. Esta dose cumulativa pode ser obtida com 20 mg/m2 administrados com as frações RT 1-5 e 21-25, 25 mg/m2 administrados com as frações RT 1-4 e 21-24, ou doses semanais de 40 mg/m2.

Cisplatina ou carboplatina serão administrados após a hidratação salina como infusão intravenosa em bolus. A hiper-hidratação salina será dada de acordo com a rotina do centro de investigação. Todos os pacientes tratados com cisplatina ou carboplatina além da RT devem receber terapia antiemética adequada antes da administração de cisplatina ou carboplatina. Recomenda-se que um antagonista de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5HT3) (p. granisetron) e dexametasona 8 mg i.v. são administrados antes de cada ciclo de tratamento.

Plano de Garantia de Qualidade:

Monitoramento: O Centro de Estudos Clínicos (ZKS) Lübeck conduzirá o monitoramento clínico local nas instalações alemãs de acordo com diretrizes e regulamentos comuns.

De acordo com os SOPs, todas as atividades de monitoramento específicas do ensaio serão definidas antes do início do ensaio e documentadas por escrito (manual de monitoramento).

Cadastro e randomização do paciente Serão atribuídos aos pacientes dois números de código: o número do centro contribuinte mais um número de identificação (ID) do paciente, continuamente crescente, começando com 001.

Após o registro, os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber Mepitel® Film (Grupo A) ou Standard Care (Grupo B) para tratamento de toxicidade cutânea relacionada à radiação.

A randomização estratificada será realizada em blocos. A estratificação será realizada para cerca de 4 centros, 2 abordagens de tratamento, 2 locais de tumor.

A randomização será realizada centralmente no ZKS via fax. O procedimento é baseado em procedimentos operacionais padrão (POPs) do ZKS. .

Cálculo do tamanho da amostra O principal objetivo deste estudo randomizado é demonstrar que o Mepitel® Film é superior ao Standard Care em relação à prevenção de RD de grau ≥2 em pacientes recebendo radio(quimio)terapia de até 50 Gy para SCCHN localmente avançado.

A hipótese nula de taxas iguais de toxicidade cutânea de grau ≥2 é testada contra a hipótese alternativa bilateral de taxas diferentes. Com base nesse sistema de hipóteses, o tamanho da amostra necessário para esse ensaio é calculado levando em consideração as seguintes premissas:

• Um teste qui-quadrado será aplicado
• O nível de significância bilateral é definido como 5%
• Em pacientes tratados com radio(quimio)terapia para SCCHN localmente avançado, estudos anteriores sugeriram taxas de toxicidade cutânea de grau ≥2 de 86-92% se o cuidado padrão da pele fosse administrado.
• Com base nesses dados, uma taxa de toxicidade cutânea de grau ≥2 de 85% pode ser assumida no grupo de referência ("pior caso"), ou seja, em pacientes recebendo tratamento padrão para toxicidade cutânea.
• A administração de Mepitel® Film será considerada clinicamente relevante se a taxa de toxicidade cutânea de grau ≥2 puder ser reduzida para 65%.
• O poder de produzir significância estatística se a diferença nas taxas for de fato 20 pontos percentuais é definido como 80%.

Com base nessas suposições, são necessários 80 pacientes por braço de estudo dentro do conjunto de análise completa (FAS). Levando em consideração que 5% dos pacientes não se qualificarão para FAS, um total de 168 pacientes deve ser randomizado.

Análise estatística Considerações Gerais Todos os dados registrados nos CRFs que descrevam a população do estudo, toxicidade e qualidade de vida (QV) serão analisados ​​descritivamente. Dados categóricos serão apresentados em tabelas de contingência com frequências e porcentagens. Os dados contínuos serão resumidos com pelo menos: frequência (n), mediana, quartis, média, DP, min e max. Número de pacientes com desvios de protocolo e listagens descrevendo os desvios serão fornecidos.

Em geral, testes qui-quadrado serão usados ​​para comparar porcentagens em uma tabela de contingência dois por dois, substituído pelo teste exato de Fisher se a frequência esperada em pelo menos uma célula da tabela associada for menor que 5. Dois estratificados Tabelas de contingência -por-dois serão analisadas usando testes de Cochran-Mantel-Haenszel. Os modelos de regressão logística servem como métodos multivariáveis ​​para dados de ponto final binário. A comparação das variáveis ​​ordinais entre os braços de tratamento será realizada por meio do teste assintótico de Wilcoxon-Mann-Whitney, substituído por sua versão exata no caso de categorias ordinais com pequeno número de categorias e/ou dados esparsos dentro das categorias. Qualquer mudança na localização das variáveis ​​quantitativas entre os grupos de estudo também será realizada com testes de Wilcoxon-Mann-Whitney.

Os dados de tempo até o evento serão analisados ​​pelos métodos de Kaplan-Meier, quando ocorrer censura meramente não informativa. Para comparação estatística, o teste logrank será fornecido complementado por modelos multivariados de riscos proporcionais de Cox.

A análise dos dados será realizada de acordo com o plano de análise estatística (SAP), finalizado antes do fechamento do banco de dados e antes da análise estatística.

Desfecho primário As taxas de pacientes com DR de grau ≥2 em pacientes recebendo radio(quimio)terapia de até 50 Gy serão comparadas estatisticamente usando o teste Qui-quadrado de Cochran-Mantel-Haenszel em um nível de significância bilateral de 5%. Este teste é a extensão não paramétrica natural do teste Qui-quadrado para testar o efeito do tratamento, ao mesmo tempo em que ajusta os efeitos das variáveis ​​de estratificação usadas para randomização. Para posterior avaliação da robustez dos resultados, um modelo de regressão logística para grau ≥2 RD será aplicado incluindo os parâmetros usados ​​para estratificação. Além disso, um modelo incluindo também características adicionais do paciente será instalado.

A avaliação confirmatória será realizada dentro do FAS, o conjunto por protocolo serve para análises de sensibilidade posteriores.

Desfechos secundários O tempo para grau 2 RD até 50 Gy de RT é definido como o tempo desde o início do RT até pelo menos grau 2 RD. Os pacientes sem DR de grau 2 serão censurados após a data de recebimento de uma dose total de 50 Gy.

A distribuição do tempo para grau 2 RD até a administração de 50 Gy será descrita usando métodos de Kaplan-Meier. Essas análises serão estratificadas por braço de tratamento e grupos de risco prognóstico usados ​​para randomização. As estimativas do tempo médio para RD de grau 2 e as estimativas de taxas para pontos de tempo específicos serão extraídas das análises de Kaplan-Meier juntamente com os limites de confiança de 95% associados. As diferenças de tratamento serão testadas usando um teste de log-rank estratificado, estratificado por fatores de estratificação. Além disso, modelos de riscos proporcionais de Cox serão aplicados para produzir estimativas ajustadas das taxas de risco associadas.

Todos os outros EAs relatados de acordo com CTCAE v4.03 também serão submetidos a análise estatística. As tabelas de EA apresentarão o número total de pacientes que relataram pelo menos um evento específico e o grau máximo de CTCAE. Pacientes que relatarem mais de um episódio do mesmo evento serão contabilizados apenas uma vez pela pior nota de CTCAE por paciente. Tabelas especiais serão dadas para EAs Grau III/IV/V CTCAE. A análise será restrita a EAs relacionados ao tratamento e eventos CTCAE Grau III/IV/V relacionados ao tratamento.

A qualidade de vida será avaliada usando os questionários validados de qualidade de vida EORTC (QLQ)-C30 e EORTC QLQ-H&N35. Os dados serão pontuados de acordo com o algoritmo descrito nos respectivos manuais de pontuação. Para todos os domínios e itens de qualidade de vida, análises descritivas serão apresentadas estratificadas por visita e braço de tratamento.

Para análise estatística descritiva, tabelas resumidas serão fornecidas mostrando medidas de localização e dispersão (min, quartis, mediana, max, média, SD) estratificadas por visita, braço de tratamento. Itens de pontuação individual serão submetidos a análise estatística. As alterações absolutas dos escores de qualidade de vida desde a linha de base serão tabuladas e estratificadas por grupo de tratamento e visita. Para ilustrações gráficas, os diagramas Box-Whisker serão apresentados nas visitas para cada grupo de tratamento. Testes não paramétricos (exatos) de Wilcoxon-Mann-Whitney serão aplicados para fins de comparação exploratória. Detalhes adicionais da análise de QoL serão descritos no SAP.