Strålbehandlingsrelaterad hudtoxicitet: Mepitel® vs. standardvård hos patienter med lokalt avancerad huvud- och halscancer (RAREST-01)

Det primära målet med denna randomiserade studie är att visa att Mepitel® Film är överlägsen Standard Care med avseende på förebyggande av grad ≥2 strålningsdermatit (RD) hos patienter som får radio(kemo)terapi upp till 50 Gy för lokalt avancerad skivepitelcancer av huvud-och-hals (SCCHN).

Det primära syftet med denna randomiserade multinationella multicenterstudie är att undersöka frekvensen av patienter som upplever grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) fram till 50 Gy av strålbehandling (RT).

Utvärdering fram till 50 Gy RT är det primära effektmåttet, eftersom den bestrålade volymen upp till 50 Gy inkluderar den primära tumören och de bilaterala cervikala och supraklavikulära lymfkörtlarna, och är därför nästan identisk hos alla patienter. Efter 50 Gy är den bestrålade volymen mycket mer individuell, beroende på lokalisering och storlek av den primära tumören, involvering av lymfkörtlar och behandlingsmetod (definitiv vs. adjuvans).

Detta är en randomiserad, aktiv-kontrollerad, parallellgruppsstudie, som jämför följande behandlingar av strålningsrelaterad hudtoxicitet hos patienter med huvud- och halscancer:

Mepitel®-film (arm A) kontra standardvård (arm B). Cirka 4 bidragande centra planeras att omfatta i genomsnitt 21 patienter/år. Rekryteringstiden för 168 patienter = 24 månader. Uppföljningstiden kommer att vara 3 veckor. Total körtid = 25 månader.

Stratifiering efter prognostiska faktorer:

1. Tumörställe: orofarynx/munhåla vs hypofarynx/struphuvud
2. Behandlingsmetod: radiokemoterapi vs enbart RT
3. Deltagande plats Vid mycket små grupper på grund av ojämn fördelning av stratifieringsgrupper kan strata kopplas ihop för Analys (före databaslåsning och slutlig analys av data).

Denna studie är för patienter som får definitiv eller adjuvant radio(kemo)terapi för lokalt avancerad (SCCHN).

Strålbehandling RT administreras med konventionell fraktionering (5 x 2,0 Gy per vecka). Hos alla patienter inkluderar den initiala målvolymen regionen för den primära tumören plus bilaterala cervikala och supraklavikulära lymfkörtlar upp till 50 Gy.

Patienter som behandlas med adjuvant RT efter fullständig resektion av primärtumören och de involverade lymfkörtlarna (R0-resektion) får en strålningsboost på 10 Gy (5 x 2,0 Gy per vecka) till regionerna av primärtumören och de involverade lymfkörtlarna.

Vid en mikroskopiskt ofullständig resektion (R1-resektion) är boostdosen till den primära tumörregionen 16 Gy.

Vid extrakapsulär spridning (ECS) av lymfkörtlar, får lymfkörtlarna som visar ECS en extra boost på 6 Gy (dvs en kumulativ boostdos på 16 Gy).

Patienter som får definitiv RT får en boost på 10 Gy (5 x 2,0 Gy/vecka) till den primära tumören, de involverade lymfkörtlarna och lymfkörtelnivåerna intill de involverade lymfkörtlarna. Ytterligare en boost på ytterligare 10 Gy (5 x 2,0 Gy/vecka) ges till den primära tumören och de involverade lymfkörtlarna.

Behandling bör utföras som antingen intensitetsmodulerad RT (IMRT) eller volumetrisk modulerad ljusbågsterapi (VMAT) RT.

Frekvensen av patienter som upplever grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) fram till den 5:e terapiveckan (50 Gy) är i fokus i denna kliniska studie. Dessutom kan ytterligare 2 veckors RT (upp till 70 Gy) utföras. Denna fortsatta behandling kommer att genomföras i enlighet med gemensamma behandlingsriktlinjer. Behandlingen av patienter > 50 Gy kommer inte att analyseras i denna studie. Förekomsten av biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att dokumenteras under RT. Den slutliga dosen av RT kommer att dokumenteras i Case Report Form (CRF).

Samtidig kemoterapi Hos patienter som får definitiv RT ges samtidig kemoterapi med cisplatin eller karboplatin. Den kumulativa dosen av cisplatin eller karboplatin i slutet av den 5:e veckan av RT (50 Gy) bör vara 200 mg/m2. Denna kumulativa dos kan antingen uppnås med 20 mg/m2 givet med RT-fraktionerna 1-5 och 21-25, 25 mg/m2 givet med RT-fraktionerna 1-4 och 21-24, eller veckodoser på 40 mg/m2.

Cisplatin eller karboplatin kommer att administreras efter saltlösning som intravenös bolusinfusion. Salin hyperhydreringen kommer att ges enligt undersökningscentrets rutin. Alla patienter som behandlas med cisplatin eller karboplatin utöver RT måste få adekvat antiemetisk behandling innan administrering av cisplatin eller karboplatin. Det rekommenderas att en 5-Hydroxytryptamin typ 3 (5HT3) antagonist (t.ex. granisetron) och dexametason 8 mg i.v. administreras före varje behandlingscykel.

Kvalitetssäkringsplan:

Övervakning: Centrum för kliniska studier (ZKS) Lübeck kommer att utföra klinisk övervakning på plats vid de tyska anläggningarna enligt gemensamma riktlinjer och föreskrifter.

Enligt SOP kommer alla försöksspecifika övervakningsaktiviteter att definieras innan försöket påbörjas och dokumenteras skriftligen (övervakningsmanual).

Patientregistrering och randomisering Patienterna kommer att tilldelas två kodnummer: numret på det bidragande centret plus ett patientidentifikationsnummer (ID) som kontinuerligt stiger, med början på 001.

Efter registrering kommer patienter att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få antingen Mepitel® Film (arm A) eller Standard Care (arm B) för behandling av strålningsrelaterad hudtoxicitet.

En stratifierad randomisering kommer att utföras i block. Stratifieringen kommer att genomföras för cirka 4 centra, 2 behandlingsmetoder, 2 tumörställen.

Randomiseringen kommer att utföras centralt på ZKS via fax. Förfarandet är baserat på standardoperativa procedurer (SOP) från ZKS. .

Beräkning av provstorlek Det primära målet med denna randomiserade studie är att visa att Mepitel® Film är överlägsen Standard Care med avseende på att förhindra grad ≥2 RD hos patienter som får radio(kemo)terapi upp till 50 Gy för lokalt avancerad SCCHN.

Nollhypotesen om lika frekvenser av grad ≥2 hudtoxicitet testas mot den tvåsidiga alternativa hypotesen om olika frekvenser. Baserat på detta hypotessystem beräknas urvalsstorleken som krävs för detta försök med hänsyn till följande antaganden:

• Ett chi-kvadrattest kommer att tillämpas
• Den dubbelsidiga signifikansnivån är satt till 5 %
• Hos patienter som behandlats med radio(kemo)terapi för lokalt avancerad SCCHN, har tidigare studier föreslagit frekvenser av grad ≥2 hudtoxicitet på 86-92% om vanlig hudvård administrerades.
• Baserat på dessa data kan en hudtoxicitetsgrad ≥2 på 85 % antas i referensgruppen ("worst-case"), det vill säga hos patienter som får standardvård för hudtoxicitet.
• Administrering av Mepitel® Film kommer att anses vara kliniskt relevant om graden av hudtoxicitet grad ≥2 kan minskas till 65 %.
• Möjligheten att ge statistisk signifikans om skillnaden i räntesatser faktiskt är 20 procentenheter är satt till 80%.

Baserat på dessa antaganden krävs 80 patienter per studiearm inom Full Analysis Set (FAS). Med hänsyn till att 5 % av patienterna inte kommer att kvalificera sig för FAS, bör totalt 168 patienter randomiseras.

Statistisk analys Allmänna överväganden All data som registreras i CRF:erna som beskriver studiepopulationen, toxicitet och livskvalitet (QoL) kommer att analyseras beskrivande. Kategoriska data kommer att presenteras i beredskapstabeller med frekvenser och procentsatser. Kontinuerliga data kommer att sammanfattas med minst: frekvens (n), median, kvartiler, medelvärde, SD, min och max. Antal patienter med protokollavvikelser och listor som beskriver avvikelserna kommer att tillhandahållas.

I allmänhet kommer chi-kvadrattest att användas för att jämföra procentsatser i en två-till-två-kontingenstabell, ersatt av Fishers exakta test om den förväntade frekvensen i minst en cell i den tillhörande tabellen är mindre än 5. Stratifierad två -för-två beredskapstabeller kommer att analyseras med Cochran-Mantel-Haenszel-tester. Logistiska regressionsmodeller fungerar som multivariabla metoder för binära slutpunktsdata. Jämförelse av ordinalvariabler mellan behandlingsarmarna kommer att utföras med hjälp av det asymptotiska Wilcoxon-Mann-Whitney-testet, ersatt av dess exakta version vid ordinalkategorier med litet antal kategorier och/eller glesa data inom kategorier. Varje förskjutning av placeringen av kvantitativa variabler mellan studiegrupper kommer att utföras med Wilcoxon-Mann-Whitney-tester också.

Data från tid till händelse kommer att analyseras med Kaplan-Meier-metoder, när endast icke-informativ censur förekommer. För statistisk jämförelse kommer logrank-testet att tillhandahållas kompletterat med multivariata Cox proportionella riskmodeller.

Dataanalysen kommer att utföras enligt den statistiska analysplanen (SAP), slutförd före databaslåsning och före statistisk analys.

Primär endpoint Frekvensen av patienter som upplever grad ≥2 RD hos patienter som får radio(kemo)terapi upp till 50 Gy kommer att jämföras statistiskt med hjälp av Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square test på en dubbelsidig signifikansnivå på 5 %. Detta test är den naturliga icke-parametriska förlängningen av Chi-kvadrattestet för att testa behandlingseffekten, samtidigt som man justerar för effekterna av de stratifieringsvariabler som används för randomisering. För ytterligare bedömning av resultatens robusthet kommer en logistisk regressionsmodell för grad ≥2 RD att tillämpas inklusive de parametrar som används för stratifiering. Dessutom kommer en modell som även inkluderar ytterligare patientegenskaper att monteras.

Den bekräftande utvärderingen kommer att utföras inom FAS, Per Protocol Set tjänar till ytterligare känslighetsanalyser.

Sekundära effektmått Tid till grad 2 RD till 50 Gy RT definieras som tiden från start av RT till minst grad 2 RD. Patienter utan grad 2 RD kommer att censureras efter datumet för att få en total dos på 50 Gy.

Fördelningen av tiden till grad 2 RD fram till administrering av 50 Gy kommer att beskrivas med Kaplan-Meier metoder. Dessa analyser kommer att stratifieras efter behandlingsarm och prognostiska riskgrupper som används för randomisering. Uppskattningar av mediantiden till grad 2 RD och uppskattningar av hastigheter för specifika tidpunkter kommer att extraheras från Kaplan-Meier-analyserna tillsammans med tillhörande 95 % konfidensgränser. Behandlingsskillnaderna kommer att testas med ett stratifierat log-rank test, stratifierat med stratifieringsfaktorer. Dessutom kommer Cox proportionella riskmodeller att användas för att ge justerade uppskattningar av de associerade riskkvoterna.

Alla andra AE som rapporterats enligt CTCAE v4.03 kommer också att utsättas för statistisk analys. AE-tabeller visar det totala antalet patienter som rapporterar minst en specifik händelse och den maximala CTCAE-graden. Patienter som rapporterar mer än en episod av samma händelse kommer endast att räknas en gång av den sämsta CTCAE-graden per patient. Särskilda tabeller kommer att ges för CTCAE Grad III/IV/V AE. Analysen kommer att begränsas till behandlingsrelaterade biverkningar och behandlingsrelaterade CTCAE Grad III/IV/V-händelser.

Livskvalitet kommer att utvärderas med hjälp av det validerade frågeformuläret EORTC livskvalitet (QLQ)-C30 och EORTC QLQ-H&N35 frågeformulär. Data kommer att poängsättas enligt den algoritm som beskrivs i respektive poängmanual. För alla QoL-domäner och objekt kommer beskrivande analyser att presenteras stratifierade efter besöks- och behandlingsarm.

För beskrivande statistisk analys kommer sammanfattande tabeller att tillhandahållas som visar mått på lokalisering och spridning (min, kvartiler, median, max, medelvärde, SD) stratifierade efter besök, behandlingsarm. Individuella poängposter kommer att utsättas för statistisk analys. Absoluta förändringar av QoL-poäng från baslinjen kommer att tabuleras stratifierade efter behandlingsgrupp och besök. För grafiska illustrationer kommer Box-Whisker-diagram att presenteras över besöken för varje behandlingsgrupp. Icke-parametriska (exakta) Wilcoxon-Mann-Whitney-tester kommer att tillämpas för undersökande jämförelsesyften. Ytterligare detaljer om QoL-analysen kommer att beskrivas i SAP.