Stråleterapirelateret hudtoksicitet: Mepitel® vs. standardbehandling hos patienter med lokalt avanceret hoved- og nakkekræft (RAREST-01)

Det primære mål med dette randomiserede forsøg er at demonstrere, at Mepitel® Film er overlegen i forhold til Standard Care med hensyn til forebyggelse af grad ≥2 strålingsdermatitis (RD) hos patienter, der modtager radio(kemo)terapi op til 50 Gy for lokalt fremskreden pladecellekarcinom af hoved-og-hals (SCCHN).

Det primære formål med dette randomiserede multinationale multicenterforsøg er at undersøge frekvensen af ​​patienter, der oplever grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) indtil 50 Gy strålebehandling (RT).

Evaluering indtil 50 Gy RT er det primære endepunkt, da det bestrålede volumen op til 50 Gy inkluderer den primære tumor og de bilaterale cervikale og supraclavikulære lymfeknuder, og derfor er næsten identisk hos alle patienter. Efter 50 Gy er det bestrålede volumen meget mere individuelt, afhængig af placering og størrelse af den primære tumor, involvering af lymfeknuder og behandlingsmetoden (definitiv vs. adjuvans).

Dette er et randomiseret, aktivt kontrolleret, parallelgruppeforsøg, der sammenligner følgende behandlinger af strålingsrelateret hudtoksicitet hos patienter med hoved- og halskræft:

Mepitel® film (arm A) vs. standardpleje (arm B). Omkring 4 bidragende centre er planlagt til at omfatte i gennemsnit 21 patienter/år. Rekrutteringsvarigheden af ​​168 patienter = 24 måneder. Opfølgningsperioden vil være 3 uger. Den samlede køretid = 25 måneder.

Stratificering efter prognostiske faktorer:

1. Tumorsted: oropharynx/mundhule vs. hypopharynx/strubehoved
2. Behandlingstilgang: radiokemoterapi vs. RT alene
3. Deltagende site I tilfælde af meget små grupper på grund af ujævn fordeling af stratifikationsgrupper, kan strata forbindes til Analyse (før databaselåsning og endelig analyse af dataene).

Dette forsøg er for patienter, der modtager definitiv eller adjuverende radio(kemo)terapi for lokalt fremskreden (SCCHN).

Radioterapi RT administreres ved hjælp af konventionel fraktionering (5 x 2,0 Gy pr. uge). Hos alle patienter inkluderer det initiale målvolumen regionen af ​​den primære tumor plus bilaterale cervikale og supraclavikulære lymfeknuder op til 50 Gy.

Patienter behandlet med adjuverende RT efter fuldstændig resektion af den primære tumor og de involverede lymfeknuder (R0-resektion) får et strålingsboost på 10 Gy (5 x 2,0 Gy pr. uge) til regionerne af den primære tumor og de involverede lymfeknuder.

Ved mikroskopisk ufuldstændig resektion (R1-resektion) er boostdosis til den primære tumorregion 16 Gy.

I tilfælde af ekstrakapsulær spredning (ECS) af lymfeknuder, får de lymfeknuder, der viser ECS, et ekstra boost på 6 Gy (dvs. en kumulativ boostdosis på 16 Gy).

Patienter, der modtager definitiv RT, får et boost på 10 Gy (5 x 2,0 Gy/uge) til den primære tumor, de involverede lymfeknuder og lymfeknudeniveauerne ved siden af ​​de involverede lymfeknuder. Et yderligere boost på yderligere 10 Gy (5 x 2,0 Gy/uge) administreres til den primære tumor og de involverede lymfeknuder.

Behandling bør udføres som enten intensitetsmoduleret RT (IMRT) eller volumetrisk moduleret lysbueterapi (VMAT) RT.

Hyppigheden af ​​patienter, der oplever grad ≥2 RD (CTCAE v4.03) indtil den 5. uges behandling (50 Gy) er i fokus i denne kliniske undersøgelse. Derudover kan yderligere 2 ugers RT (op til 70 Gy) udføres. Denne videre behandling vil blive gennemført i overensstemmelse med fælles behandlingsvejledninger. Behandlingen af ​​patienter > 50 Gy vil ikke blive analyseret i denne undersøgelse. Forekomsten af ​​bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) vil blive dokumenteret i løbet af RT. Den endelige dosis af RT vil blive dokumenteret i Case Report Form (CRF).

Samtidig kemoterapi Hos patienter, som får definitiv RT, administreres samtidig kemoterapi med cisplatin eller carboplatin. Den kumulative cisplatin- eller carboplatindosis ved slutningen af ​​den 5. uge af RT (50 Gy) bør være 200 mg/m2. Denne kumulative dosis kan enten opnås med 20 mg/m2 givet med RT-fraktionerne 1-5 og 21-25, 25 mg/m2 givet med RT-fraktionerne 1-4 og 21-24, eller ugentlige doser på 40 mg/m2.

Cisplatin eller carboplatin vil blive administreret efter saltvandshydrering som intravenøs bolusinfusion. Saltvandshyperhydreringen vil blive givet i henhold til undersøgelsescentrets rutine. Alle patienter, der behandles med cisplatin eller carboplatin ud over RT, skal have tilstrækkelig antiemetisk behandling før administration af cisplatin eller carboplatin. Det anbefales, at en 5-Hydroxytryptamin type 3 (5HT3) antagonist (f.eks. granisetron) og dexamethason 8 mg i.v. indgives før hver behandlingscyklus.

Kvalitetssikringsplan:

Monitorering: Center for Kliniske Studier (ZKS) Lübeck vil udføre klinisk on-site monitorering på de tyske steder i henhold til fælles retningslinjer og regler.

I henhold til SOP'er vil alle forsøgsspecifikke overvågningsaktiviteter være defineret før forsøget påbegyndes og dokumenteret skriftligt (monitoreringsmanual).

Patientregistrering og randomisering Patienterne vil blive tildelt to kodenumre: nummeret på det bidragende center plus et patientidentifikationsnummer (ID), løbende stigende, begyndende med 001.

Efter registrering vil patienter blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage enten Mepitel® Film (arm A) eller Standard Care (arm B) til behandling af strålingsrelateret hudtoksicitet.

En stratificeret randomisering vil blive udført i blokke. Stratificeringen vil blive udført for omkring 4 centre, 2 behandlingsmetoder, 2 tumorsteder.

Randomiseringen vil blive udført centralt hos ZKS via fax. Proceduren er baseret på standarddriftsprocedurer (SOP'er) i ZKS. .

Beregning af prøvestørrelse Det primære mål med dette randomiserede forsøg er at demonstrere, at Mepitel® Film er overlegen i forhold til Standard Care med hensyn til at forhindre grad ≥2 RD hos patienter, der modtager radio(kemo)terapi op til 50 Gy for lokalt fremskreden SCCHN.

Nulhypotesen om lige hastigheder af grad ≥2 hudtoksicitet testes mod den tosidede alternative hypotese om forskellige satser. Baseret på dette hypotesesystem beregnes den stikprøvestørrelse, der kræves til dette forsøg, under hensyntagen til følgende antagelser:

• En Chi-square test vil blive anvendt
• Det tosidede signifikansniveau er sat til 5 %
• Hos patienter behandlet med radio(kemo)terapi for lokalt fremskreden SCCHN, har tidligere undersøgelser antydet frekvenser af grad ≥2 hudtoksicitet på 86-92%, hvis standard hudpleje blev administreret.
• Baseret på disse data kan en grad ≥2 hudtoksicitet på 85% antages i referencegruppen ("worst-case"), dvs. hos patienter, der modtager standardbehandling for hudtoksicitet.
• Administration af Mepitel® Film vil blive anset for at være klinisk relevant, hvis graden af ​​grad ≥2 hudtoksicitet kan reduceres til 65 %.
• Beføjelsen til at give statistisk signifikans, hvis forskellen i satser faktisk er 20 procentpoint, er sat til 80%.

Baseret på disse antagelser kræves der 80 patienter pr. undersøgelsesarm inden for det fulde analysesæt (FAS). Under hensyntagen til, at 5 % af patienterne ikke vil kvalificere sig til FAS, bør i alt 168 patienter randomiseres.

Statistisk analyse Generelle overvejelser Alle data registreret i CRF'erne, der beskriver undersøgelsespopulationen, toksicitet og livskvalitet (QoL), vil blive analyseret beskrivende. Kategoriske data vil blive præsenteret i beredskabstabeller med frekvenser og procenter. Kontinuerlige data vil blive opsummeret med mindst: frekvens (n), median, kvartiler, middelværdi, SD, min og max. Antal patienter med protokolafvigelser og lister, der beskriver afvigelserne, vil blive oplyst.

Generelt vil chi-kvadrat-tests blive brugt til at sammenligne procenter i en to-til-to-kontingentabel, erstattet af Fishers eksakte test, hvis den forventede frekvens i mindst én celle i den tilknyttede tabel er mindre end 5. Stratificeret to -til-to beredskabstabeller vil blive analyseret ved hjælp af Cochran-Mantel-Haenszel-tests. Logistiske regressionsmodeller tjener som multivariable metoder til binære slutpunktsdata. Sammenligning af ordinalvariable mellem behandlingsarme vil blive udført ved hjælp af den asymptotiske Wilcoxon-Mann-Whitney-test, erstattet af dens nøjagtige version i tilfælde af ordinalkategorier med et lille antal kategorier og/eller sparsomme data inden for kategorier. Ethvert skift i placering af kvantitative variabler mellem undersøgelsesgrupper vil også blive udført med Wilcoxon-Mann-Whitney-tests.

Tid-til-hændelse data vil blive analyseret ved Kaplan-Meier metoder, når blot ikke-informativ censur forekommer. Til statistisk sammenligning vil logrank-testen blive leveret suppleret med multivariate Cox proportional hazards-modeller.

Dataanalysen vil blive udført i henhold til den statistiske analyseplan (SAP), afsluttet før databaselåsning og før statistisk analyse.

Primært endepunkt Hyppigheden af ​​patienter, der oplever grad ≥2 RD hos patienter, der modtager radio(kemo)terapi op til 50 Gy, vil blive statistisk sammenlignet med Cochran-Mantel-Haenszel Chi-square-testen på et tosidet signifikansniveau på 5 %. Denne test er den naturlige ikke-parametriske udvidelse af Chi-square-testen til at teste behandlingseffekten, mens der justeres for effekterne af de stratifikationsvariabler, der bruges til randomisering. For yderligere vurdering af resultaternes robusthed vil en logistisk regressionsmodel for grad ≥2 RD blive anvendt, herunder de parametre, der anvendes til stratificering. Derudover vil der blive monteret en model, der også inkluderer yderligere patientkarakteristika.

Den bekræftende evaluering vil blive udført inden for FAS, Per Protocol Set tjener til yderligere følsomhedsanalyser.

Sekundære endepunkter Tid til grad 2 RD indtil 50 Gy RT er defineret som tiden fra start af RT til mindst grad 2 RD. Patienter uden grad 2 RD vil blive censureret efter datoen for modtagelse af en samlet dosis på 50 Gy.

Fordelingen af ​​tiden til grad 2 RD indtil administration af 50 Gy vil blive beskrevet ved hjælp af Kaplan-Meier metoder. Disse analyser vil blive stratificeret efter behandlingsarm og prognostiske risikogrupper, der anvendes til randomisering. Estimater af mediantid til grad 2 RD og estimater af rater for specifikke tidspunkter vil blive udtrukket fra Kaplan-Meier analyserne sammen med de tilhørende 95 % konfidensgrænser. Behandlingsforskellene vil blive testet ved hjælp af en stratificeret log-rank test, stratificeret efter stratifikationsfaktorer. Desuden vil Cox proportional hazards-modeller blive anvendt til at give justerede estimater af de tilhørende fareforhold.

Alle andre AE'er som rapporteret i henhold til CTCAE v4.03 vil også blive udsat for statistisk analyse. AE-tabeller viser det samlede antal patienter, der rapporterer mindst én specifik hændelse og den maksimale CTCAE-grad. Patienter, der rapporterer mere end én episode af samme hændelse, vil kun blive talt én gang af den værste CTCAE-grad pr. patient. Særlige tabeller vil blive givet for CTCAE Grade III/IV/V AE'er. Analyse vil være begrænset til behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingsrelaterede CTCAE Grade III/IV/V hændelser.

QoL vil blive evalueret ved hjælp af det validerede EORTC livskvalitetsspørgeskema (QLQ)-C30 og EORTC QLQ-H&N35 spørgeskemaer. Data vil blive scoret i henhold til algoritmen beskrevet i de respektive scoringsmanualer. For alle QoL-domæner og emner vil beskrivende analyser blive præsenteret stratificeret efter besøgs- og behandlingsarm.

Til beskrivende statistisk analyse vil der blive tilvejebragt oversigtstabeller, der viser mål for placering og spredning (min, kvartiler, median, max, middelværdi, SD) stratificeret efter besøg, behandlingsarm. Individuelle scoreelementer vil blive udsat for statistisk analyse. Absolutte ændringer af QoL-scores fra baseline vil blive stratificeret i tabelform efter behandlingsgruppe og besøg. Til grafiske illustrationer vil Box-Whisker-diagrammer blive præsenteret på tværs af besøg for hver behandlingsgruppe. Ikke-parametriske (nøjagtige) Wilcoxon-Mann-Whitney-tests vil blive anvendt til eksplorative sammenligningsformål. Yderligere detaljer om QoL-analysen vil blive beskrevet i SAP.