Toksyczność skóry związana z radioterapią: Mepitel® a standardowa opieka u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy i szyi (RAREST-01)

Głównym celem tego randomizowanego badania jest wykazanie, że folia Mepitel® przewyższa standardowe leczenie w zakresie zapobiegania popromiennemu zapaleniu skóry (RD) stopnia ≥2 u pacjentów otrzymujących radio(chemo)terapię w dawce do 50 Gy z powodu miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy z szyją (SCCHN).

Głównym celem tego randomizowanego, wielonarodowego, wieloośrodkowego badania jest zbadanie odsetka pacjentów, u których wystąpiła RD stopnia ≥2 (CTCAE v4.03) do 50 Gy radioterapii (RT).

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest ocena RT do 50 Gy, ponieważ do 50 Gy napromieniana objętość obejmuje guz pierwotny oraz obustronne węzły chłonne szyjne i nadobojczykowe, a zatem jest prawie identyczna u wszystkich pacjentów. Po dawce 50 Gy naświetlana objętość jest znacznie bardziej indywidualna, w zależności od umiejscowienia i wielkości guza pierwotnego, zajęcia węzłów chłonnych oraz sposobu leczenia (ostateczne vs. uzupełniające).

Jest to randomizowane, aktywnie kontrolowane badanie w grupach równoległych, porównujące następujące metody leczenia toksyczności skóry związanej z promieniowaniem u pacjentów z rakiem głowy i szyi:

Film Mepitel® (Ramię A) a leczenie standardowe (Ramię B). Planuje się utworzenie około 4 ośrodków wspierających, które obejmą średnio 21 pacjentów rocznie. Czas trwania rekrutacji 168 pacjentów = 24 miesiące. Okres obserwacji będzie wynosił 3 tygodnie. Całkowity czas pracy = 25 miesięcy.

Stratyfikacja według czynników prognostycznych:

1. Lokalizacja guza: część ustna gardła/jama ustna vs. gardło dolne/krtań
2. Podejście terapeutyczne: radiochemioterapia vs sama RT
3. Strona uczestnicząca W przypadku bardzo małych grup ze względu na nierównomierny rozkład grup warstwowych warstwy mogą być łączone w celu analizy (przed blokadą bazy danych i ostateczną analizą danych).

To badanie jest przeznaczone dla pacjentów otrzymujących ostateczną lub uzupełniającą radio(chemo)terapię w leczeniu miejscowo zaawansowanego (SCCHN).

Radioterapię RT stosuje się przy użyciu konwencjonalnego frakcjonowania (5 x 2,0 Gy tygodniowo). U wszystkich pacjentów początkowa objętość docelowa obejmuje obszar guza pierwotnego oraz obustronne węzły chłonne szyjne i nadobojczykowe do 50 Gy.

Pacjenci leczeni adjuwantową RT po całkowitej resekcji guza pierwotnego i zajętych węzłów chłonnych (resekcja R0) otrzymują dawkę przypominającą promieniowania 10 Gy (5 x 2,0 Gy tygodniowo) na okolice guza pierwotnego i zajęte węzły chłonne.

W przypadku mikroskopowo niecałkowitej resekcji (resekcja R1) dawka przypominająca do obszaru guza pierwotnego wynosi 16 Gy.

W przypadku rozsiewu pozatorebkowego (ECS) węzłów chłonnych, węzły chłonne wykazujące ECS otrzymują dodatkową dawkę przypominającą 6 Gy (tj. skumulowaną dawkę przypominającą 16 Gy).

Pacjenci otrzymujący ostateczną RT otrzymują dawkę przypominającą 10 Gy (5 x 2,0 Gy/tydzień) do guza pierwotnego, zajętych węzłów chłonnych oraz węzłów chłonnych sąsiadujących z zajętymi węzłami chłonnymi. Dodatkowa dawka przypominająca o kolejnych 10 Gy (5 x 2,0 Gy/tydzień) jest podawana do guza pierwotnego i zajętych węzłów chłonnych.

Leczenie powinno być prowadzone jako RT z modulacją intensywności (IMRT) lub RT z modulacją objętościową łuku (VMAT).

W tym badaniu klinicznym skupiono się na odsetku pacjentów, u których wystąpiła RD stopnia ≥2 (CTCAE v4.03) do 5. tygodnia terapii (50 Gy). Dodatkowo można wykonać RT przez kolejne 2 tygodnie (do 70 Gy). To dalsze leczenie będzie prowadzone zgodnie ze wspólnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Leczenie pacjentów > 50 Gy nie będzie analizowane w ramach tego badania. Występowanie zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) będzie dokumentowane przez cały czas trwania RT. Ostateczna dawka RT zostanie udokumentowana w formularzu opisu przypadku (CRF).

Chemioterapia skojarzona U pacjentów otrzymujących ostateczną RT stosuje się chemioterapię skojarzoną z cisplatyną lub karboplatyną. Skumulowana dawka cisplatyny lub karboplatyny pod koniec 5. tygodnia RT (50 Gy) powinna wynosić 200 mg/m2. Tę dawkę skumulowaną można uzyskać, podając 20 mg/m2 pc. z frakcjami RT 1-5 i 21-25, 25 mg/m2 pc. z frakcjami 1-4 i 21-24 lub cotygodniowe dawki 40 mg/m2 pc.

Cisplatynę lub karboplatynę podaje się po nawodnieniu solą fizjologiczną w postaci bolusa dożylnego. Nawodnienie solą fizjologiczną zostanie podane zgodnie z rutyną ośrodka badawczego. Wszyscy pacjenci leczeni cisplatyną lub karboplatyną oprócz RT muszą otrzymać odpowiednie leczenie przeciwwymiotne przed podaniem cisplatyny lub karboplatyny. Zaleca się, aby antagonista 5-hydroksytryptaminy typu 3 (5HT3) (np. granisetron) i deksametazon 8 mg i.v. podaje się przed każdym cyklem leczenia.

Plan kontroli jakosci:

Monitorowanie: Centrum Badań Klinicznych (ZKS) Lübeck będzie prowadzić monitoring kliniczny na miejscu w niemieckich ośrodkach zgodnie ze wspólnymi wytycznymi i przepisami.

Zgodnie z SOP, wszystkie działania monitorujące specyficzne dla badania zostaną określone przed rozpoczęciem badania i udokumentowane na piśmie (instrukcja monitorowania).

Rejestracja pacjentów i randomizacja Pacjentom zostaną przypisane dwa numery kodowe: numer ośrodka wnoszącego wkład oraz numer identyfikacyjny pacjenta (ID), rosnący w sposób ciągły, począwszy od 001.

Po rejestracji pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej folię Mepitel® (Ramię A) lub Standard Care (Ramię B) w leczeniu toksyczności skóry związanej z promieniowaniem.

Stratyfikowana randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach. Stratyfikacja zostanie przeprowadzona dla około 4 ośrodków, 2 podejść terapeutycznych, 2 miejsc guza.

Randomizacja zostanie przeprowadzona centralnie w ZKS za pośrednictwem faksu. Postępowanie odbywa się w oparciu o standardowe procedury operacyjne (SOP) ZKS. .

Obliczanie wielkości próby Głównym celem tego randomizowanego badania jest wykazanie, że folia Mepitel® przewyższa leczenie standardowe w zakresie zapobiegania RD stopnia ≥2 u pacjentów otrzymujących radio(chemo)terapię w dawce do 50 Gy z powodu miejscowo zaawansowanego SCCHN.

Hipoteza zerowa o równych częstościach toksyczności dla skóry stopnia ≥2 jest testowana w porównaniu z dwustronną hipotezą alternatywną o różnych częstościach. W oparciu o ten system hipotez wielkość próby wymagana do tego badania jest obliczana z uwzględnieniem następujących założeń:

• Zastosowany zostanie test chi-kwadrat
• Poziom istotności dwustronnej ustalono na 5%
• U pacjentów leczonych radio(chemo)terapią z powodu miejscowo zaawansowanego SCCHN, wcześniejsze badania sugerowały, że stopień toksyczności skórnej stopnia ≥2 wynosi 86-92%, jeśli zastosowano standardową pielęgnację skóry.
• Na podstawie tych danych można założyć, że w grupie referencyjnej („najgorszy przypadek”), tj. u pacjentów otrzymujących standardową opiekę z powodu toksyczności skórnej, wskaźnik toksyczności skórnej stopnia ≥2 wynosi 85%.
• Podanie filmu Mepitel® Film zostanie uznane za klinicznie istotne, jeśli wskaźnik toksyczności skórnej stopnia ≥2 zostanie zmniejszony do 65%.
• Zdolność uzyskania istotności statystycznej, jeśli różnica w kursach faktycznie wynosi 20 punktów procentowych, ustala się na 80%.

W oparciu o te założenia wymagane jest 80 pacjentów na ramię badania w ramach pełnego zestawu do analizy (FAS). Biorąc pod uwagę, że 5% pacjentów nie zostanie zakwalifikowanych do FAS, należy zrandomizować łącznie 168 pacjentów.

Analiza statystyczna Uwagi ogólne Wszystkie dane zarejestrowane w CRF opisujące badaną populację, toksyczność i jakość życia (QoL) zostaną przeanalizowane opisowo. Dane kategoryczne zostaną przedstawione w tabelach kontyngencji z częstością i wartościami procentowymi. Dane ciągłe zostaną podsumowane z co najmniej: częstotliwością (n), medianą, kwartylami, średnią, SD, min i max. Podana zostanie liczba pacjentów z odchyleniami od protokołu oraz wykazy opisujące odchylenia.

Ogólnie rzecz biorąc, testy chi-kwadrat będą używane do porównywania procentów w tabeli kontyngencji dwa na dwa, zastąpione dokładnym testem Fishera, jeśli oczekiwana częstość w co najmniej jednej komórce powiązanej tabeli jest mniejsza niż 5. Warstwowe dwa -przez-dwa tablice kontyngencji zostaną przeanalizowane przy użyciu testów Cochrana-Mantela-Haenszela. Modele regresji logistycznej służą jako metody wielowymiarowe dla binarnych danych punktów końcowych. Porównanie zmiennych porządkowych między ramionami badania zostanie przeprowadzone przy użyciu asymptotycznego testu Wilcoxona-Manna-Whitneya, zastąpionego jego dokładną wersją w przypadku kategorii porządkowych o małej liczbie kategorii i/lub skąpych danych w obrębie kategorii. Wszelkie przesunięcia lokalizacji zmiennych ilościowych między badanymi grupami będą również przeprowadzane za pomocą testów Wilcoxona-Manna-Whitneya.

Dane dotyczące czasu do zdarzenia zostaną przeanalizowane metodami Kaplana-Meiera, gdy nastąpi jedynie cenzurowanie nieinformacyjne. Dla porównania statystycznego zostanie dostarczony test log-rank uzupełniony wielowymiarowymi modelami proporcjonalnego hazardu Coxa.

Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z planem analiz statystycznych (SAP), sfinalizowanym przed zablokowaniem bazy danych i przed analizą statystyczną.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Odsetki pacjentów, u których wystąpiła RD stopnia ≥2 u pacjentów otrzymujących radio(chemo)terapię w dawce do 50 Gy, zostaną porównane statystycznie przy użyciu testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela na dwustronnym poziomie istotności 5%. Ten test jest naturalnym nieparametrycznym rozszerzeniem testu Chi-kwadrat do testowania efektu leczenia, przy jednoczesnym dostosowaniu do efektów zmiennych stratyfikacji stosowanych do randomizacji. W celu dalszej oceny wiarygodności wyników zostanie zastosowany model regresji logistycznej dla stopnia ≥2 RD, w tym parametry zastosowane do stratyfikacji. Ponadto zostanie dopasowany model zawierający również dodatkowe cechy pacjenta.

Ocena potwierdzająca zostanie przeprowadzona w ramach FAS, zestaw Per Protocol Set służy do dalszych analiz wrażliwości.

Drugorzędowe punkty końcowe Czas do stopnia 2 RD do 50 Gy RT definiuje się jako czas od rozpoczęcia RT do co najmniej stopnia 2 RD. Pacjenci bez RD stopnia 2 będą ocenzurowani po dacie otrzymania dawki całkowitej 50 Gy.

Rozkład czasu do 2. stopnia RD do podania 50 Gy zostanie opisany za pomocą metod Kaplana-Meiera. Analizy te będą stratyfikowane według grupy leczenia i prognostycznych grup ryzyka stosowanych do randomizacji. Oszacowania mediany czasu do stopnia 2 RD i oszacowania częstości dla określonych punktów czasowych zostaną wyodrębnione z analiz Kaplana-Meiera wraz z powiązanymi 95% przedziałami ufności. Różnice w leczeniu zostaną przetestowane przy użyciu stratyfikowanego testu logarytmicznego rang, stratyfikowanego przez czynniki stratyfikacyjne. Ponadto modele proporcjonalnego hazardu Coxa zostaną zastosowane w celu uzyskania skorygowanych szacunków powiązanych współczynników hazardu.

Wszystkie inne AE zgłoszone zgodnie z CTCAE v4.03 również zostaną poddane analizie statystycznej. W tabelach AE zostanie przedstawiona łączna liczba pacjentów zgłaszających co najmniej jedno określone zdarzenie oraz maksymalny stopień CTCAE. Pacjenci zgłaszający więcej niż jeden epizod tego samego zdarzenia będą liczeni tylko raz według najgorszego stopnia CTCAE na pacjenta. Specjalne tabele zostaną podane dla AE stopnia III/IV/V CTCAE. Analiza będzie ograniczona do AE związanych z leczeniem i zdarzeń CTCAE stopnia III/IV/V związanych z leczeniem.

QoL będzie oceniana za pomocą zwalidowanych kwestionariuszy jakości życia EORTC (QLQ)-C30 i EORTC QLQ-H&N35. Dane będą oceniane zgodnie z algorytmem opisanym w odpowiednich instrukcjach oceniania. Dla wszystkich domen i elementów QoL zostaną przedstawione analizy opisowe z podziałem na wizyty i grupy leczenia.

Do opisowej analizy statystycznej zostaną dostarczone tabele zbiorcze przedstawiające miary lokalizacji i dyspersji (min, kwartyle, mediana, maks, średnia, SD) z podziałem na wizyty, ramię leczenia. Poszczególne pozycje punktowe zostaną poddane analizie statystycznej. Bezwzględne zmiany wyników QoL w porównaniu z wartością wyjściową zostaną zestawione w tabeli z podziałem na grupy leczenia i wizyty. Dla ilustracji graficznych, podczas wizyt dla każdej grupy terapeutycznej zostaną przedstawione diagramy Box-Whisker. Nieparametryczne (dokładne) testy Wilcoxona-Manna-Whitneya zostaną zastosowane do eksploracyjnych celów porównawczych. Dodatkowe szczegóły analizy QoL zostaną opisane w SAP.