Radiotherapiegerelateerde huidtoxiciteit: Mepitel® versus standaardzorg bij patiënten met lokaal gevorderde hoofd-halskanker (RAREST-01)

Het primaire doel van dit gerandomiseerde onderzoek is om aan te tonen dat Mepitel® Film superieur is aan Standard Care met betrekking tot het voorkomen van graad ≥2 stralingsdermatitis (RD) bij patiënten die radio(chemo)therapie tot 50 Gy krijgen voor lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (SCCHN).

Het primaire doel van deze gerandomiseerde multinationale multicenter studie is het onderzoeken van het percentage patiënten dat graad ≥ 2 RD (CTCAE v4.03) tot 50 Gy radiotherapie (RT) ervaart.

Evaluatie tot 50 Gy van RT is het primaire eindpunt, aangezien tot 50 Gy het bestraalde volume de primaire tumor en de bilaterale cervicale en supraclaviculaire lymfeklieren omvat, en daarom bij alle patiënten vrijwel identiek is. Na 50 Gy is het bestraalde volume veel individueler, afhankelijk van de locatie en grootte van de primaire tumor, de aantasting van de lymfeklieren en de behandelmethode (definitief vs. adjuvans).

Dit is een gerandomiseerde, actief gecontroleerde studie met parallelle groepen waarin de volgende behandelingen van stralingsgerelateerde huidtoxiciteit bij patiënten met hoofd-halskanker worden vergeleken:

Mepitel® Film (arm A) versus standaardzorg (arm B). Er zijn ongeveer 4 bijdragende centra gepland met een gemiddelde van 21 patiënten per jaar. De wervingsduur van 168 patiënten = 24 maanden. De nazorgperiode zal 3 weken zijn. De totale looptijd = 25 maanden.

Stratificatie door prognostische factoren:

1. Tumorplaats: orofarynx/mondholte vs. hypofarynx/larynx
2. Behandelingsaanpak: radiochemotherapie vs. RT alleen
3. Deelnemende site In het geval van zeer kleine groepen als gevolg van ongelijke verdeling van stratificatiegroepen, kunnen strata worden verbonden voor analyse (vóór het vergrendelen van de database en de definitieve analyse van de gegevens).

Deze studie is voor patiënten die definitieve of adjuvante radio(chemo)therapie krijgen voor lokaal gevorderd (SCCHN).

Radiotherapie RT wordt toegediend met behulp van conventionele fractionering (5 x 2,0 Gy per week). Bij alle patiënten omvat het initiële doelvolume het gebied van de primaire tumor plus bilaterale cervicale en supraclaviculaire lymfeklieren tot 50 Gy.

Patiënten behandeld met adjuvante RT na volledige resectie van de primaire tumor en de betrokken lymfeklieren (R0-resectie) krijgen een bestralingsboost van 10 Gy (5 x 2,0 Gy per week) naar de gebieden van de primaire tumor en de betrokken lymfeklieren.

Bij een microscopisch onvolledige resectie (R1-resectie) is de boostdosis naar het primaire tumorgebied 16 Gy.

In het geval van extracapsulaire verspreiding (ECS) van lymfeklieren, krijgen de lymfeklieren die ECS vertonen een extra boost van 6 Gy (d.w.z. een cumulatieve boostdosis van 16 Gy).

Patiënten die definitieve RT krijgen, krijgen een boost van 10 Gy (5 x 2,0 Gy/week) voor de primaire tumor, de betrokken lymfeklieren en de lymfeklierniveaus grenzend aan de betrokken lymfeklieren. Een extra boost van nog eens 10 Gy (5 x 2,0 Gy/week) wordt toegediend aan de primaire tumor en de betrokken lymfeklieren.

De behandeling moet worden uitgevoerd als intensiteitsgemoduleerde RT (IMRT) of als volumetrische gemoduleerde boogtherapie (VMAT) RT.

Het aantal patiënten dat graad ≥ 2 RD (CTCAE v4.03) doormaakt tot de 5e week van de therapie (50 Gy) staat centraal in dit klinische onderzoek. Daarnaast kan nog eens 2 weken RT (tot 70 Gy) worden uitgevoerd. Deze verdere behandeling vindt plaats volgens de gangbare behandelrichtlijnen. De behandeling van de patiënten > 50 Gy wordt in deze studie niet geanalyseerd. Het optreden van bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) wordt gedocumenteerd voor de duur van RT. De uiteindelijke dosis RT wordt gedocumenteerd in het Case Report Form (CRF).

Gelijktijdige chemotherapie Bij patiënten die definitieve RT krijgen, wordt gelijktijdige chemotherapie met cisplatine of carboplatine toegediend. De cumulatieve dosis cisplatine of carboplatine aan het einde van de 5e week van RT (50 Gy) dient 200 mg/m2 te zijn. Deze cumulatieve dosis kan ofwel worden bereikt met 20 mg/m2 gegeven met RT fracties 1-5 en 21-25, 25 mg/m2 gegeven met RT fracties 1-4 en 21-24, of wekelijkse doses van 40 mg/m2.

Cisplatine of carboplatine wordt toegediend na hydratatie met zoutoplossing als intraveneuze bolusinfusie. De zoute hyperhydratie wordt gegeven volgens de routine van het onderzoekscentrum. Alle patiënten die naast RT met cisplatine of carboplatine worden behandeld, moeten voorafgaand aan de toediening van cisplatine of carboplatine een adequate anti-emetische therapie krijgen. Het wordt aanbevolen om een ​​5-Hydroxytryptamine type 3 (5HT3)-antagonist (bijv. granisetron) en dexamethason 8 mg i.v. voorafgaand aan elke behandelingscyclus worden toegediend.

Kwaliteitsborgingsplan:

Monitoring: Het Centrum voor Klinische Studies (ZKS) Lübeck zal klinische monitoring ter plaatse uitvoeren op de Duitse locaties volgens gemeenschappelijke richtlijnen en voorschriften.

Volgens SOP's zullen alle studiespecifieke monitoringactiviteiten worden gedefinieerd voordat de studie wordt gestart en schriftelijk worden gedocumenteerd (monitoringhandleiding).

Patiëntregistratie en randomisatie De patiënten krijgen twee codenummers toegewezen: het nummer van het bijdragende centrum plus een patiëntidentificatienummer (ID), doorlopend oplopend, beginnend met 001.

Na registratie worden patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om Mepitel® Film (arm A) of Standard Care (arm B) te krijgen voor de behandeling van stralingsgerelateerde huidtoxiciteit.

Een gestratificeerde randomisatie zal in blokken worden uitgevoerd. De stratificatie zal worden uitgevoerd voor ongeveer 4 centra, 2 behandelingsbenaderingen, 2 tumorlocaties.

De randomisatie vindt centraal bij het ZKS per fax plaats. De procedure is gebaseerd op Standard Operating Procedures (SOP's) van het ZKS. .

Berekening van de steekproefomvang Het primaire doel van deze gerandomiseerde studie is om aan te tonen dat Mepitel® Film superieur is aan Standard Care met betrekking tot het voorkomen van graad ≥ 2 RD bij patiënten die radio(chemo)therapie tot 50 Gy krijgen voor lokaal gevorderde SCCHN.

De nulhypothese van gelijke percentages graad ≥2 huidtoxiciteit wordt getoetst aan de tweezijdige alternatieve hypothese van verschillende percentages. Op basis van dit hypothesesysteem wordt de vereiste steekproefomvang voor deze proef berekend rekening houdend met de volgende aannames:

• Er wordt een Chi-kwadraattoets toegepast
• Het tweezijdige significantieniveau is ingesteld op 5%
• Bij patiënten die werden behandeld met radio(chemo)therapie voor lokaal gevorderd SCCHN, hebben eerdere studies een graad ≥2 huidtoxiciteit van 86-92% gesuggereerd als standaard huidverzorging werd toegediend.
• Op basis van deze gegevens kan worden uitgegaan van een graad ≥2 huidtoxiciteit van 85% in de referentiegroep ("worst-case"), d.w.z. bij patiënten die standaardzorg voor huidtoxiciteit krijgen.
• Toediening van Mepitel® Film wordt als klinisch relevant beschouwd als het percentage graad ≥2 huidtoxiciteit kan worden teruggebracht tot 65%.
• Het vermogen om statistische significantie op te leveren als het verschil in percentages in feite 20 procentpunten bedraagt, is vastgesteld op 80%.

Op basis van deze aannames zijn er 80 patiënten nodig per onderzoeksarm binnen de Full Analysis Set (FAS). Rekening houdend met het feit dat 5% van de patiënten niet in aanmerking komt voor FAS, moeten in totaal 168 patiënten worden gerandomiseerd.

Statistische analyse Algemene overwegingen Alle gegevens die zijn vastgelegd in de CRF's die de onderzoekspopulatie, toxiciteit en kwaliteit van leven (QoL) beschrijven, zullen beschrijvend worden geanalyseerd. Categorische gegevens worden gepresenteerd in contingentietabellen met frequenties en percentages. Continue gegevens worden samengevat met ten minste: frequentie (n), mediaan, kwartielen, gemiddelde, SD, min en max. Het aantal patiënten met protocolafwijkingen en lijsten die de afwijkingen beschrijven, worden verstrekt.

Over het algemeen worden chikwadraattoetsen gebruikt om percentages in een twee-bij-twee contingentietabel te vergelijken, vervangen door Fisher's exact-toets als de verwachte frequentie in ten minste één cel van de bijbehorende tabel kleiner is dan 5. Gestratificeerd twee -bij-twee contingentietabellen zullen worden geanalyseerd met behulp van Cochran-Mantel-Haenszel-testen. Logistische regressiemodellen dienen als multivariabele methoden voor binaire eindpuntgegevens. Vergelijking van ordinale variabelen tussen behandelingsarmen zal worden uitgevoerd met behulp van de asymptotische Wilcoxon-Mann-Whitney-test, vervangen door de exacte versie in het geval van ordinale categorieën met een klein aantal categorieën en/of schaarse gegevens binnen categorieën. Elke verschuiving in locatie van kwantitatieve variabelen tussen studiegroepen zal ook worden uitgevoerd met Wilcoxon-Mann-Whitney-testen.

Time-to-event-gegevens zullen worden geanalyseerd met Kaplan-Meier-methoden, wanneer louter niet-informatieve censurering plaatsvindt. Voor statistische vergelijking wordt de logrank-test aangevuld met multivariate Cox-modellen voor proportionele gevaren.

De data-analyse wordt uitgevoerd volgens het statistisch analyseplan (SAP), dat wordt afgerond voordat de database wordt vergrendeld en voorafgaand aan de statistische analyse.

Primair eindpunt De percentages patiënten die graad ≥ 2 RD ervaren bij patiënten die radio(chemo)therapie tot 50 Gy krijgen, zullen statistisch worden vergeleken met behulp van de Cochran-Mantel-Haenszel Chi-kwadraattest op een tweezijdig significantieniveau van 5%. Deze test is de natuurlijke niet-parametrische uitbreiding van de Chi-kwadraat-test voor het testen van het behandelingseffect, terwijl wordt gecorrigeerd voor de effecten van de stratificatievariabelen die worden gebruikt voor randomisatie. Voor verdere beoordeling van de robuustheid van de resultaten zal een logistisch regressiemodel voor graad ≥2 RD worden toegepast, inclusief de parameters die worden gebruikt voor stratificatie. Daarnaast zal een model met ook aanvullende patiëntkenmerken worden gepast.

De bevestigende evaluatie wordt uitgevoerd binnen het FAS, de Per Protocol Set dient voor verdere gevoeligheidsanalyses.

Secundaire eindpunten Tijd tot graad 2 RD tot 50 Gy RT wordt gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van RT tot ten minste graad 2 RD. Patiënten zonder graad 2 RD worden gecensureerd na de datum waarop ze een totale dosis van 50 Gy hebben gekregen.

De verdeling van de tijd tot graad 2 RD tot toediening van 50 Gy zal worden beschreven met behulp van Kaplan-Meier-methoden. Deze analyses zullen worden gestratificeerd naar behandelingsarm en prognostische risicogroepen die worden gebruikt voor randomisatie. Schattingen van de mediane tijd tot graad 2 RD en schattingen van percentages voor specifieke tijdstippen zullen worden geëxtraheerd uit de Kaplan-Meier-analyses samen met de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidslimieten. De behandelingsverschillen worden getoetst met een gestratificeerde log-ranktoets, gestratificeerd naar stratificatiefactoren. Bovendien zullen Cox-modellen voor proportionele risico's worden toegepast om aangepaste schattingen van de bijbehorende risicoverhoudingen op te leveren.

Alle andere AE's zoals gerapporteerd volgens CTCAE v4.03 zullen ook worden onderworpen aan statistische analyse. AE-tabellen geven het totale aantal patiënten weer dat ten minste één specifiek voorval meldt en de maximale CTCAE-graad. Patiënten die meer dan één episode van hetzelfde voorval melden, worden slechts één keer geteld op basis van de slechtste CTCAE-graad per patiënt. Er zullen speciale tabellen worden gegeven voor CTCAE Grade III/IV/V AE's. De analyse wordt beperkt tot aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde CTCAE-graad III/IV/V-voorvallen.

KvL zal worden geëvalueerd met behulp van de gevalideerde EORTC-vragenlijst over kwaliteit van leven (QLQ)-C30 en EORTC QLQ-H&N35-vragenlijsten. Gegevens worden gescoord volgens het algoritme dat wordt beschreven in de respectieve scorehandleidingen. Voor alle KvL-domeinen en -items zullen beschrijvende analyses worden gepresenteerd, gestratificeerd per bezoek- en behandelarm.

Voor beschrijvende statistische analyse worden samenvattende tabellen verstrekt met metingen van locatie en spreiding (min, kwartielen, mediaan, max, gemiddelde, SD) gestratificeerd per bezoek, behandelingsarm. Individuele score-items worden onderworpen aan statistische analyse. Absolute veranderingen van KvL-scores ten opzichte van baseline zullen in tabelvorm worden weergegeven, gestratificeerd per behandelingsgroep en bezoek. Voor grafische illustraties zullen Box-Whisker-diagrammen worden gepresenteerd tijdens de bezoeken voor elke behandelingsgroep. Niet-parametrische (exacte) Wilcoxon-Mann-Whitney-tests zullen worden toegepast voor verkennende vergelijkingsdoeleinden. Aanvullende details van de QoL-analyse worden beschreven in de SAP.