방사선 요법 관련 피부 독성: 국부적으로 진행된 두경부암 환자의 Mepitel® 대 표준 치료 (RAREST-01)

이 무작위 시험의 1차 목표는 Mepitel® Film이 국소 진행성 편평 세포 암종에 대해 최대 50Gy의 방사선(화학) 요법을 받는 환자에서 등급 ≥2 방사선 피부염(RD)을 예방하는 측면에서 표준 치료보다 우수함을 입증하는 것입니다. 머리와 목 (SCCHN).

이 무작위 다국적 다기관 시험의 주요 목표는 50Gy의 방사선 요법(RT)까지 등급 ≥2 RD(CTCAE v4.03)를 경험하는 환자의 비율을 조사하는 것입니다.

RT의 50Gy까지의 평가가 일차 종점입니다. 최대 50Gy까지 조사된 부피에는 원발 종양과 양측 경부 및 쇄골상부 림프절이 포함되므로 모든 환자에서 거의 동일합니다. 50 Gy 이후에 조사되는 양은 원발성 종양의 위치와 크기, 림프절 침범, 치료 방법(최종 대 보조제)에 따라 훨씬 더 개별적입니다.

이것은 두경부암 환자의 방사선 관련 피부 독성에 대한 다음 치료법을 비교하는 무작위, 능동 통제, 병렬 그룹 시험입니다.

Mepitel® 필름(아암 A) vs. 표준 케어(아암 B). 약 4개의 기여 센터는 연간 평균 21명의 환자를 포함할 계획입니다. 168명의 환자 모집 기간 = 24개월. 후속 조치 기간은 3주입니다. 총 실행 시간 = 25개월.

예후 인자에 의한 계층화:

1. 종양 부위: 구인두/구강 대 하인두/후두
2. 치료 접근법: 방사선화학요법 대 RT 단독
3. 참여 사이트 층화 그룹의 불균일한 분포로 인해 매우 작은 그룹의 경우 계층이 분석을 위해 연결될 수 있습니다(데이터 베이스 잠금 및 데이터의 최종 분석 전).

이 시험은 국소 진행성(SCCHN)에 대한 확정적 또는 보조적 방사선(화학)요법을 받는 환자를 대상으로 합니다.

방사선 요법 RT는 기존 분할(주당 5 x 2.0 Gy)을 사용하여 시행됩니다. 모든 환자에서 초기 목표 체적에는 원발성 종양 부위와 최대 50Gy의 양측 경부 및 쇄골상부 림프절이 포함됩니다.

원발 종양 및 관련 림프절의 완전 절제(R0-절제) 후 보조 RT로 치료받은 환자는 원발 종양 및 관련 림프절 부위에 10Gy(주당 5 x 2.0Gy)의 방사선 부스트를 받습니다.

현미경으로 불완전한 절제술(R1-절제술)의 경우 원발성 종양 부위에 대한 추가 선량은 16Gy입니다.

림프절의 피막외 퍼짐(ECS)의 경우, ECS를 보이는 림프절은 6Gy의 추가 부스트를 받습니다(즉, 누적 부스트 선량 16Gy).

최종 RT를 받는 환자는 원발성 종양, 관련 림프절 및 관련 림프절에 인접한 림프절 수준에 10Gy(5 x 2.0Gy/주)의 부스트를 받습니다. 또 다른 10Gy(5 x 2.0Gy/주)의 추가 부스트가 원발성 종양 및 침범된 림프절에 투여됩니다.

치료는 강도 조절 RT(IMRT) 또는 체적 조절 아크 요법(VMAT) RT로 수행해야 합니다.

치료 5주(50Gy)까지 2등급 이상의 RD(CTCAE v4.03)를 경험하는 환자의 비율이 이 임상 연구의 초점입니다. 추가로 또 다른 2주간의 RT(최대 70Gy)를 수행할 수 있습니다. 이 추가 치료는 일반적인 치료 지침에 따라 수행됩니다. > 50 Gy 환자의 치료는 이 연구에서 분석되지 않습니다. 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 발생은 RT 기간 동안 문서화됩니다. RT의 최종 투여량은 증례 보고 양식(CRF)에 기록됩니다.

병용 화학 요법 최종 RT를 받는 환자에서 시스플라틴 또는 카보플라틴을 사용한 병용 화학 요법이 시행됩니다. RT(50Gy) 5주 말에 누적 시스플라틴 또는 카보플라틴 선량은 200mg/m2이어야 합니다. 이 누적 선량은 RT 분획 1-5 및 21-25로 제공된 20mg/m2, RT 분획 1-4 및 21-24로 제공된 25mg/m2 또는 주간 용량 40mg/m2로 달성할 수 있습니다.

시스플라틴 또는 카보플라틴은 식염수 수화 후에 정맥내 볼루스 주입으로 투여됩니다. 식염수 과수화는 조사 센터의 일상에 따라 주어질 것입니다. RT 외에 시스플라틴 또는 카보플라틴으로 치료받은 모든 환자는 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여하기 전에 적절한 항구토제 치료를 받아야 합니다. 5-하이드록시트립타민 3형(5HT3) 길항제(예: 그라니세트론) 및 덱사메타손 8 mg i.v. 각 치료주기 전에 투여됩니다.

품질 보증 계획:

모니터링: 임상 연구 센터(ZKS) Lübeck은 공통 지침 및 규정에 따라 독일 현장에서 임상 현장 모니터링을 수행합니다.

SOP에 따르면 모든 임상시험별 모니터링 활동은 임상시험을 시작하기 전에 정의되고 서면으로 문서화됩니다(모니터링 매뉴얼).

환자 등록 및 무작위 배정 환자에게는 001부터 시작하여 지속적으로 오름차순으로 제공하는 센터 번호와 환자 식별(ID) 번호의 두 가지 코드 번호가 할당됩니다.

등록 후 환자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 방사선 관련 피부 독성 치료를 위해 Mepitel® Film(Arm A) 또는 Standard Care(Arm B)를 받게 됩니다.

층화 무작위화는 블록 단위로 수행됩니다. 계층화는 약 4개의 센터, 2개의 치료 접근법, 2개의 종양 부위에 대해 수행됩니다.

무작위 배정은 팩스를 통해 ZKS에서 중앙 집중식으로 수행됩니다. 절차는 ZKS의 표준 운영 절차(SOP)를 기반으로 합니다. .

샘플 크기 계산 이 무작위 시험의 주요 목표는 국부적으로 진행된 SCCHN에 대해 최대 50Gy의 방사선(화학)요법을 받는 환자에서 등급 ≥2 RD를 예방하는 것과 관련하여 Mepitel® Film이 Standard Care보다 우수함을 입증하는 것입니다.

등급 ≥2 피부 독성 비율이 동일하다는 귀무 가설을 서로 다른 비율의 양측 대립 가설에 대해 검정합니다. 이 가설 시스템을 기반으로 이 시험에 필요한 샘플 크기는 다음 가정을 고려하여 계산됩니다.

• 카이제곱 검정이 적용됩니다.
• 양측 유의 수준은 5%로 설정됩니다.
• 국소적으로 진행된 SCCHN에 대해 방사선(화학)요법으로 치료받은 환자에서 이전 연구에서는 표준 피부 관리를 시행한 경우 86-92%의 등급 ≥2 피부 독성 비율을 제안했습니다.
• 이러한 데이터를 기반으로 기준 그룹("최악의 경우"), 즉 피부 독성에 대한 표준 치료를 받는 환자에서 85%의 2등급 이상의 피부 독성 비율을 가정할 수 있습니다.
• Mepitel® Film의 투여는 2등급 이상의 피부 독성 비율이 65%로 감소될 수 있는 경우 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주됩니다.
• 비율의 차이가 실제로 20% 포인트인 경우 통계적 유의성을 산출하는 검정력은 80%로 설정됩니다.

이러한 가정을 기반으로 전체 분석 세트(FAS) 내 연구 부문당 80명의 환자가 필요합니다. 환자의 5%가 FAS에 적합하지 않다는 점을 고려하여 총 168명의 환자를 무작위 배정해야 합니다.

통계 분석 일반 고려 사항 연구 모집단, 독성 및 삶의 질(QoL)을 설명하는 CRF에 기록된 모든 데이터는 설명적으로 분석됩니다. 범주별 데이터는 빈도 및 백분율과 함께 분할표에 표시됩니다. 연속 데이터는 최소한 빈도(n), 중앙값, 사분위수, 평균, SD, 최소값 및 최대값으로 요약됩니다. 프로토콜 편차가 있는 환자의 수와 편차를 설명하는 목록이 제공됩니다.

일반적으로 카이 제곱 테스트는 2x2 분할표의 백분율을 비교하는 데 사용되며 관련 테이블의 하나 이상의 셀에서 예상되는 빈도가 5 미만인 경우 Fisher의 정확 테스트로 대체됩니다. -by-two contingency table은 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트를 사용하여 분석됩니다. 로지스틱 회귀 모델은 이진 끝점 데이터에 대한 다변수 방법으로 사용됩니다. 처리 아암 사이의 서수 변수의 비교는 점근적 Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트를 사용하여 수행되며, 적은 수의 범주 및/또는 범주 내 희소 데이터가 있는 서수 범주의 경우 정확한 버전으로 대체됩니다. 연구 그룹 간의 양적 변수의 위치 이동은 Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트에서도 수행됩니다.

비정보 검열이 발생하는 경우 이벤트까지의 시간 데이터는 Kaplan-Meier 방법으로 분석됩니다. 통계적 비교를 위해 다변량 Cox 비례 위험 모델로 보완된 로그 순위 테스트가 제공됩니다.

데이터 분석은 SAP(통계 분석 계획)에 따라 수행되며 데이터베이스 잠금 및 통계 분석 전에 완료됩니다.

1차 종료점 최대 50Gy의 방사선(화학)요법을 받는 환자에서 등급 ≥2 RD를 경험하는 환자의 비율은 5%의 양측 유의 수준에서 Cochran-Mantel-Haenszel 카이제곱 테스트를 사용하여 통계적으로 비교됩니다. 이 검정은 무작위화에 사용되는 층화 변수의 효과를 조정하면서 치료 효과를 검정하기 위한 카이 제곱 검정의 자연스러운 비모수 확장입니다. 결과의 견고성에 대한 추가 평가를 위해 계층화에 사용되는 매개변수를 포함하여 등급 ≥2 RD에 대한 로지스틱 회귀 모델이 적용될 것입니다. 또한 추가 환자 특성을 포함하는 모델이 장착됩니다.

확인 평가는 FAS 내에서 수행되며, Per Protocol Set은 추가 민감도 분석을 위해 사용됩니다.

2차 종료점 RT의 50Gy까지 2등급 RD까지의 시간은 RT 시작부터 최소 2등급 RD까지의 시간으로 정의됩니다. 2 등급 RD가 없는 환자는 총 선량 50 Gy를 받은 날짜 이후에 검열됩니다.

50Gy 투여까지 2등급 RD까지의 시간 분포를 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 설명한다. 이러한 분석은 무작위화에 사용되는 치료 부문 및 예후 위험 그룹에 의해 계층화될 것입니다. 2등급 RD까지의 평균 시간 추정치 및 특정 시점에 대한 비율 추정치는 관련 95% 신뢰 한계와 함께 Kaplan-Meier 분석에서 추출됩니다. 처리 차이는 층화 인자에 의해 층화되는 층화 로그 순위 검정을 사용하여 검정될 것이다. 또한 Cox 비례 위험 모델은 관련 위험 비율의 산출량 조정 추정치에 적용됩니다.

CTCAE v4.03에 따라 보고된 다른 모든 AE도 통계 분석을 받게 됩니다. AE 표는 적어도 하나의 특정 사건을 보고한 총 환자 수와 최대 CTCAE 등급을 표시합니다. 동일한 사건의 에피소드를 두 번 이상 보고하는 환자는 환자당 최악의 CTCAE 등급으로 한 번만 계산됩니다. CTCAE 등급 III/IV/V AE에 대한 특별 표가 제공됩니다. 분석은 치료 관련 AE 및 치료 관련 CTCAE 등급 III/IV/V 사례로 제한됩니다.

QoL은 검증된 EORTC 삶의 질 설문지(QLQ)-C30 및 EORTC QLQ-H&N35 설문지를 사용하여 평가됩니다. 데이터는 각 채점 매뉴얼에 설명된 알고리즘에 따라 채점됩니다. 모든 QoL 도메인 및 항목에 대해 설명 분석이 방문 및 치료 부문별로 계층화되어 제공됩니다.

기술적인 통계 분석을 위해, 방문, 치료 아암에 의해 계층화된 위치 및 분산(최소, 사분위수, 중앙값, 최대, 평균, SD)의 척도를 보여주는 요약표가 제공될 것이다. 개별 점수 항목은 통계 분석을 받게 됩니다. 기준선으로부터의 QoL-점수의 절대 변화는 치료군 및 방문에 의해 층화되어 표로 작성될 것이다. 그래픽 삽화의 경우 각 치료 그룹의 방문에 걸쳐 Box-Whisker 다이어그램이 표시됩니다. 비모수적(정확한) Wilcoxon-Mann-Whitney 테스트가 탐색적 비교 목적으로 적용될 것입니다. QoL 분석의 추가 세부 사항은 SAP에 설명됩니다.