Toxicita kůže související s radioterapií: Mepitel® vs. standardní péče u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem hlavy a krku (RAREST-01)

Primárním cílem této randomizované studie je prokázat, že Mepitel® Film je lepší než Standard Care, pokud jde o prevenci radiační dermatitidy (RD) stupně ≥2 u pacientů léčených radio(chemo)terapií až do 50 Gy pro lokálně pokročilý spinocelulární karcinom hlava a krk (SCCHN).

Primárním cílem této randomizované mnohonárodní multicentrické studie je prozkoumat podíl pacientů se stupněm ≥2 RD (CTCAE v4.03) do 50 Gy radioterapie (RT).

Primárním cílovým parametrem je hodnocení do 50 Gy RT, protože do 50 Gy ozařovaný objem zahrnuje primární tumor a bilaterální krční a nadklíčkové lymfatické uzliny, a proto je u všech pacientů téměř identický. Po 50 Gy je ozařovaný objem mnohem individuálnější v závislosti na lokalizaci a velikosti primárního tumoru, postižení lymfatických uzlin a léčebném přístupu (definitivní vs. adjuvantní).

Toto je randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie s paralelními skupinami, která srovnává následující způsoby léčby kožní toxicity související s radiací u pacientů s rakovinou hlavy a krku:

Mepitel® Film (rameno A) vs. Standardní péče (rameno B). Plánují se asi 4 přispívající centra, která budou zahrnovat průměrně 21 pacientů/rok. Délka náboru 168 pacientů = 24 měsíců. Doba sledování bude 3 týdny. Celková doba provozu = 25 měsíců.

Stratifikace podle prognostických faktorů:

1. Místo nádoru: orofarynx/ústní dutina vs. hypofarynx/larynx
2. Léčebný přístup: radiochemoterapie vs. samotná RT
3. Zúčastněné místo V případě velmi malých skupin v důsledku nerovnoměrného rozložení skupin stratifikace mohou být vrstvy propojeny pro analýzu (před uzamčením databáze a konečnou analýzou dat).

Tato studie je určena pro pacienty, kteří dostávají definitivní nebo adjuvantní radio(chemo)terapii pro lokálně pokročilé (SCCHN).

Radioterapie RT se podává konvenční frakcionací (5 x 2,0 Gy za týden). U všech pacientů počáteční cílový objem zahrnuje oblast primárního tumoru plus bilaterální krční a supraklavikulární lymfatické uzliny do 50 Gy.

Pacienti léčení adjuvantní RT po kompletní resekci primárního tumoru a postižených lymfatických uzlin (RO-resekce) dostávají radiační boost 10 Gy (5 x 2,0 Gy za týden) do oblastí primárního tumoru a postižených lymfatických uzlin.

V případě mikroskopicky neúplné resekce (R1-resekce) je boost dávka do oblasti primárního tumoru 16 Gy.

V případě extrakapsulárního šíření (ECS) lymfatických uzlin dostanou lymfatické uzliny vykazující ECS další boost 6 Gy (tj. kumulativní boost dávku 16 Gy).

Pacienti, kteří dostávají definitivní RT, dostávají boost 10 Gy (5 x 2,0 Gy/týden) na primární nádor, postižené lymfatické uzliny a hladiny lymfatických uzlin přilehlých k postiženým lymfatickým uzlům. Do primárního nádoru a postižených lymfatických uzlin se aplikuje další boost o dalších 10 Gy (5 x 2,0 Gy/týden).

Léčba by měla být prováděna buď jako RT s modulací intenzity (IMRT) nebo RT s volumetrickou modulovanou obloukovou terapií (VMAT).

V centru pozornosti této klinické studie je podíl pacientů se stupněm ≥2 RD (CTCAE v4.03) do 5. týdne terapie (50 Gy). Kromě toho lze provést další 2 týdny RT (až 70 Gy). Tato další léčba bude prováděna v souladu se společnými pokyny pro léčbu. Léčba pacientů > 50 Gy nebude v rámci této studie analyzována. Výskyt nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE) bude dokumentován po dobu trvání RT. Konečná dávka RT bude zdokumentována ve formuláři Case Report Form (CRF).

Souběžná chemoterapie U pacientů, kteří dostávají definitivní RT, se podává souběžná chemoterapie s cisplatinou nebo karboplatinou. Kumulativní dávka cisplatiny nebo karboplatiny na konci 5. týdne RT (50 Gy) by měla být 200 mg/m2. Této kumulativní dávky lze dosáhnout buď 20 mg/m2 podávanými s RT frakcemi 1-5 a 21-25, 25 mg/m2 podávanými s RT frakcemi 1-4 a 21-24, nebo týdenními dávkami 40 mg/m2.

Cisplatina nebo karboplatina budou podávány po hydrataci fyziologickým roztokem jako intravenózní bolusová infuze. Hyperhydratace fyziologickým roztokem bude podávána podle rutiny výzkumného centra. Všichni pacienti léčení cisplatinou nebo karboplatinou navíc k RT musí před podáním cisplatiny nebo karboplatiny dostat adekvátní antiemetiku. Doporučuje se, aby antagonista 5-hydroxytryptaminu typu 3 (5HT3) (např. granisetron) a dexamethason 8 mg i.v. se podávají před každým cyklem léčby.

Plán zajištění kvality:

Monitorování: Centrum klinických studií (ZKS) Lübeck bude provádět klinické monitorování na místě v německých pracovištích podle společných pokynů a předpisů.

Podle standardních operačních postupů budou všechny monitorovací aktivity specifické pro studii definovány před zahájením studie a písemně zdokumentovány (monitorovací příručka).

Registrace pacientů a randomizace Pacientům budou přidělena dvě kódová čísla: číslo přispívajícího centra plus identifikační (ID) číslo pacienta, plynule stoupající počínaje 001.

Po registraci budou pacienti randomizováni v poměru 1:1, aby dostali buď Mepitel® Film (rameno A) nebo standardní péči (rameno B) pro léčbu kožní toxicity související s radiací.

Stratifikovaná randomizace bude provedena v blocích. Stratifikace bude provedena pro asi 4 centra, 2 léčebné přístupy, 2 nádorová místa.

Randomizace bude provedena centrálně na ZKS prostřednictvím faxu. Postupuje se podle standardních operačních postupů (SOP) ZKS. .

Výpočet velikosti vzorku Primárním cílem této randomizované studie je prokázat, že Mepitel® Film je lepší než Standard Care s ohledem na prevenci RD ≥2 stupně u pacientů, kteří dostávají radio(chemo)terapii až do 50 Gy pro lokálně pokročilou SCCHN.

Nulová hypotéza o stejných mírách kožní toxicity stupně ≥2 je testována proti oboustranné alternativní hypotéze různých mír. Na základě tohoto systému hypotéz se velikost vzorku požadovaná pro tento pokus vypočítá s ohledem na následující předpoklady:

• Bude aplikován Chí-kvadrát test
• Hladina oboustranné významnosti je nastavena na 5 %
• U pacientů léčených radio(chemo)terapií pro lokálně pokročilou SCCHN předchozí studie naznačovaly míru kožní toxicity stupně ≥2 86–92 %, pokud byla podávána standardní péče o kůži.
• Na základě těchto údajů lze předpokládat míru kožní toxicity stupně ≥2 85 % v referenční skupině („nejhorší případ“), tj. u pacientů, kteří dostávají standardní péči pro kožní toxicitu.
• Podávání Mepitel® Film bude považováno za klinicky relevantní, pokud lze míru kožní toxicity stupně ≥2 snížit na 65 %.
• Síla poskytnout statistickou významnost, pokud je rozdíl v sazbách ve skutečnosti 20 procentních bodů, je nastavena na 80 %.

Na základě těchto předpokladů je zapotřebí 80 pacientů na rameno studie v rámci úplného analytického souboru (FAS). Vezmeme-li v úvahu, že 5 % pacientů nebude mít nárok na FAS, mělo by být randomizováno celkem 168 pacientů.

Statistická analýza Obecné úvahy Všechna data zaznamenaná v CRF popisující studovanou populaci, toxicitu a kvalitu života (QoL) budou analyzována popisně. Kategorická data budou prezentována v kontingenčních tabulkách s četností a procenty. Průběžná data budou shrnuta minimálně s: četností (n), mediánem, kvartily, průměrem, SD, min a max. Bude poskytnut počet pacientů s odchylkami protokolu a seznamy popisující odchylky.

Obecně platí, že testy chí-kvadrát budou použity k porovnání procent v kontingenční tabulce dva na dva, nahrazené Fisherovým přesným testem, pokud je očekávaná frekvence v alespoň jedné buňce přidružené tabulky menší než 5. Stratifikované dvě Kontingenční tabulky po dvou budou analyzovány pomocí Cochran-Mantel-Haenszelových testů. Logistické regresní modely slouží jako multivariabilní metody pro binární koncová data. Porovnání ordinálních proměnných mezi léčebnými rameny bude provedeno pomocí asymptotického Wilcoxon-Mann-Whitneyho testu, nahrazeného jeho přesnou verzí v případě ordinálních kategorií s malým počtem kategorií a/nebo řídkými údaji v rámci kategorií. Jakýkoli posun v umístění kvantitativních proměnných mezi studijními skupinami bude proveden také pomocí Wilcoxon-Mann-Whitneyho testů.

Data od času do události budou analyzována Kaplan-Meierovými metodami, kdy dojde pouze k neinformativní cenzuře. Pro statistické srovnání bude poskytnut logrank-test doplněný o vícerozměrné Coxovy modely proporcionálních rizik.

Analýza dat bude provedena podle plánu statistické analýzy (SAP), dokončeného před uzamčením databáze a před statistickou analýzou.

Primární cíl Podíl pacientů se stupněm ≥2 RD u pacientů léčených radio(chemo)terapií do 50 Gy bude statisticky porovnán pomocí Cochran-Mantel-Haenszelova Chi-kvadrát testu na oboustranné hladině významnosti 5 %. Tento test je přirozeným neparametrickým rozšířením chí-kvadrát testu pro testování účinku léčby, přičemž se upravuje o účinky stratifikačních proměnných používaných pro randomizaci. Pro další posouzení robustnosti výsledků bude použit model logistické regrese pro stupeň ≥2 RD včetně parametrů použitých pro stratifikaci. Kromě toho bude osazen model obsahující také další charakteristiky pacienta.

Konfirmační vyhodnocení bude provedeno v rámci FAS, pro další analýzy citlivosti slouží Per Protocol Set.

Sekundární cílové parametry Čas do RD 2. stupně do 50 Gy RT je definován jako čas od začátku RT do minimálně 2. stupně RD. Pacienti bez RD 2 budou cenzurováni po datu podání celkové dávky 50 Gy.

Rozdělení času do RD 2. stupně do podání 50 Gy bude popsáno pomocí Kaplan-Meierových metod. Tyto analýzy budou stratifikovány podle léčebného ramene a prognosticky rizikových skupin použitých pro randomizaci. Odhady střední doby do 2. stupně RD a odhady četnosti pro konkrétní časové body budou extrahovány z Kaplan-Meierových analýz spolu s příslušnými 95% limity spolehlivosti. Rozdíly v léčbě budou testovány pomocí stratifikovaného log-rank testu, stratifikovaného podle stratifikačních faktorů. Dále budou použity Coxovy modely proporcionálních rizik, aby se získaly upravené odhady souvisejících poměrů rizik.

Všechny ostatní AE, jak jsou hlášeny podle CTCAE v4.03, budou také podrobeny statistické analýze. Tabulky AE budou uvádět celkový počet pacientů hlásících alespoň jednu konkrétní událost a maximální stupeň CTCAE. Pacienti hlásící více než jednu epizodu stejné události budou započítáni pouze jednou podle nejhoršího stupně CTCAE na pacienta. Pro CTCAE stupně III/IV/V AE budou uvedeny speciální tabulky. Analýza bude omezena na AE související s léčbou a události CTCAE stupně III/IV/V související s léčbou.

QoL bude hodnocena pomocí validovaného EORTC dotazníku kvality života (QLQ)-C30 a EORTC QLQ-H&N35 dotazníků. Data budou hodnocena podle algoritmu popsaného v příslušných skórovacích manuálech. Pro všechny domény a položky kvality života budou prezentovány deskriptivní analýzy rozvrstvené podle návštěvy a léčebné větve.

Pro deskriptivní statistickou analýzu budou poskytnuty souhrnné tabulky ukazující míry umístění a rozptylu (min, kvartily, medián, max., průměr, SD) stratifikované podle návštěvy, léčebné větve. Jednotlivé bodové položky budou podrobeny statistické analýze. Absolutní změny skóre QoL od výchozí hodnoty budou tabulkově rozděleny podle léčebné skupiny a návštěvy. Pro grafické znázornění budou prezentovány Box-Whiskerovy diagramy napříč návštěvami pro každou léčebnou skupinu. Pro účely průzkumného srovnání budou použity neparametrické (přesné) Wilcoxon-Mann-Whitneyho testy. Další podrobnosti analýzy kvality života budou popsány v SAP.