Sugárterápiával kapcsolatos bőrtoxicitás: Mepitel® vs. Standard ellátás lokálisan előrehaladott fej-nyakrákos betegeknél (RAREST-01)

Ennek a randomizált vizsgálatnak az elsődleges célja annak bizonyítása, hogy a Mepitel® Film jobb a Standard Care-nél a ≥2. fokozatú sugárdermatitisz (RD) megelőzésében olyan betegeknél, akik 50 Gy-ig terjedő sugárterápiában részesülnek lokálisan előrehaladott laphámsejtes karcinóma miatt. a fej és a nyak (SCCHN).

Ennek a randomizált, multinacionális multicentrikus vizsgálatnak az elsődleges célja a ≥2-es fokozatú RD-ben (CTCAE v4.03) szenvedő betegek arányának vizsgálata 50 Gy sugárkezelésig (RT).

Az 50 Gy RT-ig történő értékelés az elsődleges végpont, mivel 50 Gy-ig a besugárzott térfogat magában foglalja a primer daganatot és a kétoldali nyaki és supraclavicularis nyirokcsomókat, így szinte azonos minden betegnél. 50 Gy után a besugárzott térfogat sokkal egyénibb, függ a primer daganat helyétől és méretétől, a nyirokcsomók érintettségétől és a kezelési megközelítéstől (definitív vs. adjuváns).

Ez egy randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat, amely a sugárzással összefüggő bőrtoxicitás alábbi kezeléseit hasonlítja össze fej-nyakrákos betegeknél:

Mepitel® Film (A kar) vs. Standard Care (B kar). A tervek szerint körülbelül 4 közreműködő központ évente átlagosan 21 beteget foglal magában. 168 beteg felvételi ideje = 24 hónap. A követési időszak 3 hét lesz. A teljes működési idő = 25 hónap.

Rétegződés prognosztikai tényezők alapján:

1. A daganat helye: oropharynx/szájüreg vs. hypopharynx/larynx
2. Kezelési megközelítés: radiokemoterápia vs. egyedül RT
3. Résztvevő telephely Nagyon kis csoportok esetén a rétegcsoportok egyenetlen eloszlása ​​miatt a rétegek összekapcsolhatók az Elemzés céljából (az adatbázis zárolása és az adatok végső elemzése előtt).

Ez a vizsgálat a lokálisan előrehaladott (SCCHN) definitív vagy adjuváns radio(kemo)terápiában részesülő betegek számára készült.

A sugárterápiás RT-t hagyományos frakcionálással (heti 5 x 2,0 Gy) adják. A kezdeti céltérfogat minden betegnél magában foglalja az elsődleges daganat régióját, valamint a kétoldali nyaki és supraclavicularis nyirokcsomókat 50 Gy-ig.

Az adjuváns RT-vel kezelt betegek a primer tumor és az érintett nyirokcsomók teljes reszekcióját követően (R0-reszekció) 10 Gy-es (hetente 5 x 2,0 Gy) sugárerősítést kapnak a primer tumor és az érintett nyirokcsomók régióira.

Mikroszkóposan inkomplett reszekció (R1-reszekció) esetén a primer tumorrégió emlékeztető dózisa 16 Gy.

A nyirokcsomók extra-kapszuláris terjedése (ECS) esetén az ECS-t mutató nyirokcsomók további 6 Gy-t kapnak (azaz 16 Gy kumulatív boost dózist).

A definitív RT-ben részesülő betegek 10 Gy-t (5 x 2,0 Gy/hét) kapnak az elsődleges daganatra, az érintett nyirokcsomókra és az érintett nyirokcsomók melletti nyirokcsomószintekre. További 10 Gy-t (5 x 2,0 Gy/hét) adunk az elsődleges daganatnak és az érintett nyirokcsomóknak.

A kezelést vagy intenzitásmodulált RT (IMRT) vagy volumetrikus modulált ívterápia (VMAT) RT formájában kell végezni.

Ennek a klinikai vizsgálatnak a fókuszában azoknak a betegeknek az aránya áll, akiknél a ≥2 fokozatú RD (CTCAE v4.03) a kezelés 5. hetéig (50 Gy) fordult elő. Ezenkívül további 2 hét RT (legfeljebb 70 Gy) végezhető. Ezt a további kezelést a közös kezelési irányelveknek megfelelően kell elvégezni. Az 50 Gy feletti betegek kezelését ebben a vizsgálatban nem elemezzük. A nemkívánatos események (AE) és súlyos nemkívánatos események (SAE) előfordulását dokumentálni kell az RT időtartama alatt. Az RT végső dózisát az esetjelentési űrlapon (CRF) kell dokumentálni.

Egyidejű kemoterápia A definitív RT-ben részesülő betegek egyidejűleg ciszplatinnal vagy karboplatinnal kemoterápiát kapnak. A kumulatív ciszplatin vagy karboplatin dózis az 5. hét RT végén (50 Gy) 200 mg/m2 legyen. Ez a kumulatív dózis elérhető 20 mg/m2-rel az 1-5. és 21-25. RT-frakciókkal, 25 mg/m2-rel az 1-4. és 21-24. RT-frakciókkal, vagy heti 40 mg/m2-es adagokkal.

A ciszplatint vagy a karboplatint sóoldattal történő hidratálást követően intravénás bolus infúzió formájában kell beadni. A sós hiperhidratálást a vizsgálóközpont rutinjának megfelelően adják. Az RT mellett ciszplatinnal vagy karboplatinnal kezelt összes betegnek megfelelő hányáscsillapító kezelésben kell részesülnie a ciszplatin vagy karboplatin beadása előtt. Javasoljuk, hogy 3-as típusú 5-hidroxi-triptamin (5HT3) antagonista (pl. graniszetron) és 8 mg dexametazon i.v. minden kezelési ciklus előtt adják be.

Minőségbiztosítási terv:

Monitoring: A Lübeck Klinikai Tanulmányok Központja (ZKS) klinikai helyszíni monitorozást végez a németországi telephelyeken a közös irányelvek és előírások szerint.

Az SOP-k szerint minden kísérletspecifikus monitoring tevékenységet a kísérlet megkezdése előtt meghatároznak és írásban dokumentálnak (monitoring kézikönyv).

Betegregisztráció és randomizálás A betegek két kódszámot kapnak: a közreműködő központ számát plusz egy betegazonosító (ID) számot, folyamatosan növekvő, 001-től kezdődően.

A regisztrációt követően a betegeket 1:1 arányban randomizálják, hogy Mepitel® Filmet (A kar) vagy Standard Care-t (B kar) kapjanak a sugárzással összefüggő bőrtoxicitás kezelésére.

A rétegzett randomizálást blokkokban hajtják végre. A rétegződést körülbelül 4 központra, 2 kezelési megközelítésre és 2 tumorhelyre vonatkozóan végzik el.

A véletlenszerűsítés központilag, a ZKS-ben történik faxon keresztül. Az eljárás a ZKS szabványos működési eljárásain (SOP) alapul. .

A minta méretének kiszámítása Ennek a randomizált vizsgálatnak az elsődleges célja annak bizonyítása, hogy a Mepitel® Film jobb a Standard Care-nál a ≥2. fokozatú RD megelőzésében a lokálisan előrehaladott SCCHN miatt 50 Gy-ig terjedő radio(kemo)terápiában részesülő betegeknél.

A ≥2-es fokozatú bőrtoxicitás egyenlő arányára vonatkozó nullhipotézist teszteljük a különböző arányú kétoldalú alternatív hipotézissel szemben. E hipotézisrendszer alapján a kísérlethez szükséges mintanagyságot a következő feltevések figyelembevételével számítjuk ki:

• Khi-négyzet tesztet alkalmazunk
• A kétoldali szignifikancia szintje 5%
• A lokálisan előrehaladott SCCHN miatt radio(kemo)terápiával kezelt betegeknél korábbi vizsgálatok szerint a ≥2 fokozatú bőrtoxicitás aránya 86-92%, ha standard bőrápolást alkalmaztak.
• Ezen adatok alapján 85%-os ≥2-es fokozatú bőrtoxicitás feltételezhető a referenciacsoportban ("legrosszabb eset"), vagyis azoknál a betegeknél, akik standard ellátásban részesülnek bőrtoxicitás miatt.
• A Mepitel® Film beadása akkor tekinthető klinikailag relevánsnak, ha a ≥2 fokozatú bőrtoxicitás aránya 65%-ra csökkenthető.
• A statisztikai szignifikancia elérésének képességét, ha az arányok különbsége valójában 20 százalékpont, 80%-ra van állítva.

Ezen feltételezések alapján vizsgálati karonként 80 betegre van szükség a teljes elemzési készleten (FAS) belül. Figyelembe véve, hogy a betegek 5%-a nem lesz alkalmas a FAS-ra, összesen 168 beteget kell véletlenszerűen besorolni.

Statisztikai elemzés Általános megfontolások A vizsgálati populációt, a toxicitást és az életminőséget (QoL) leíró CRF-ekben rögzített összes adatot leíró jelleggel elemzik. A kategorikus adatok kontingencia táblázatokban jelennek meg gyakoriságokkal és százalékokkal. A folyamatos adatok összegzése legalább a következőkkel történik: gyakoriság (n), medián, kvartilisek, átlag, SD, min és max. A protokolltól eltéréssel rendelkező betegek számát és az eltéréseket leíró listákat közöljük.

Általánosságban elmondható, hogy a khi-négyzet teszteket használják a százalékok összehasonlítására egy két-két kontingencia táblázatban, amelyet Fisher-féle egzakt teszt helyettesít, ha a várt gyakoriság a kapcsolódó táblázat legalább egy cellájában 5-nél kisebb. A két-két kontingenciatáblázatot Cochran-Mantel-Haenszel tesztekkel elemezzük. A logisztikus regressziós modellek többváltozós módszerként szolgálnak a bináris végpontadatokhoz. Az ordinális változók összehasonlítása a kezelési ágak között az aszimptotikus Wilcoxon-Mann-Whitney teszttel történik, amelyet a kis számú kategóriát tartalmazó ordinális kategóriák és/vagy a kategóriákon belüli ritka adatok esetén annak pontos változata helyettesít. A kvantitatív változók elhelyezkedésének bármilyen eltolódása a vizsgálati csoportok között szintén Wilcoxon-Mann-Whitney tesztekkel történik.

Az eseményig eltelt idő adatait Kaplan-Meier módszerekkel elemezzük, amikor csupán nem informatív cenzúra történik. A statisztikai összehasonlításhoz a logrank-tesztet többváltozós Cox-arányos veszélymodellekkel egészítjük ki.

Az adatelemzés a statisztikai elemzési terv (SAP) szerint történik, amelyet az adatbázis zárolása és a statisztikai elemzés előtt véglegesítenek.

Elsődleges végpont Az 50 Gy-ig terjedő sugár(kemo)terápiában részesülő betegeknél a ≥2 fokozatú RD-ben szenvedő betegek arányát statisztikailag összehasonlítjuk a Cochran-Mantel-Haenszel Chi-négyzet teszttel 5%-os kétoldali szignifikancia szinten. Ez a teszt a Khi-négyzet teszt természetes nem-paraméteres kiterjesztése a kezelési hatás tesztelésére, miközben a randomizáláshoz használt rétegződési változók hatásaihoz igazodik. Az eredmények robusztusságának további értékeléséhez logisztikus regressziós modellt kell alkalmazni a ≥2 fokozatú RD esetén, beleértve a rétegződéshez használt paramétereket. Ezen túlmenően egy olyan modell kerül felszerelésre, amely további páciensjellemzőket is tartalmaz.

A megerősítő értékelés az FAS-on belül történik, a Per Protocol Set a további érzékenységi elemzéseket szolgálja.

Másodlagos végpontok A 2. fokozatú RD-ig eltelt idő 50 Gy RT-ig az RT kezdetétől legalább a 2. fokozatú RD-ig eltelt idő. A 2. fokozatú RD-vel nem rendelkező betegeket az 50 Gy összdózis után cenzúrázzák.

A 2. fokozatú RD 50 Gy beadásáig eltelt idő eloszlását Kaplan-Meier módszerekkel írjuk le. Ezeket az elemzéseket a kezelési kar és a randomizáláshoz használt prognosztikai kockázati csoportok szerint rétegzik. A 2. fokozatú RD eléréséig eltelt medián idő becslései és az egyes időpontokra vonatkozó ráták becslései a Kaplan-Meier elemzésekből és a kapcsolódó 95%-os megbízhatósági határértékekből származnak. A kezelési különbségeket rétegzett log-rank teszttel teszteljük, rétegződési tényezőkkel rétegezve. Ezenkívül Cox-arányos veszélymodelleket alkalmaznak a kapcsolódó kockázati arányok korrigált becsléséhez.

A CTCAE v4.03 szerint jelentett összes többi AE-t szintén statisztikai elemzésnek vetjük alá. Az AE táblázatok bemutatják azon betegek teljes számát, akik legalább egy konkrét eseményről számoltak be, és a maximális CTCAE fokozatot. Azok a betegek, akik egynél több epizódról számoltak be ugyanabból az eseményből, csak egyszer számítanak be betegenként a legrosszabb CTCAE fokozat szerint. Speciális táblázatokat adunk a CTCAE III/IV/V fokozatú AE-ekhez. Az elemzés a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekre és a kezeléssel összefüggő CTCAE III/IV/V. fokozatú eseményekre korlátozódik.

Az életminőséget a validált EORTC életminőség kérdőív (QLQ)-C30 és EORTC QLQ-H&N35 kérdőív segítségével értékeljük. Az adatok pontozása a megfelelő pontozási kézikönyvekben leírt algoritmus szerint történik. Az összes QoL tartomány és elem esetében a leíró elemzések látogatási és kezelési ágonként rétegezve kerülnek bemutatásra.

A leíró statisztikai elemzéshez összefoglaló táblázatokat adunk, amelyek bemutatják a helyszín és a diszperzió mértékét (min, kvartilis, medián, max, átlag, SD), látogatás, kezelési ág szerint rétegezve. Az egyes pontszámokat statisztikai elemzésnek vetjük alá. A QoL-pontszámok kiindulási értékhez viszonyított abszolút változásait táblázatos formában kezeljük csoportok és látogatások szerint rétegezve. Grafikus illusztrációként Box-Whisker diagramokat mutatunk be az egyes kezelési csoportok látogatásai során. Nem paraméteres (pontos) Wilcoxon-Mann-Whitney teszteket alkalmazunk feltáró összehasonlítás céljából. A QoL elemzés további részleteit az SAP ismerteti.