Кожная токсичность, связанная с лучевой терапией: Mepitel® в сравнении со стандартной терапией у пациентов с местнораспространенным раком головы и шеи (RAREST-01)

Основная цель этого рандомизированного исследования — продемонстрировать, что Mepitel® Film превосходит Standard Care в отношении предотвращения лучевого дерматита (RD) ≥2 степени у пациентов, получающих лучевую (химио)терапию до 50 Гр по поводу местно-распространенного плоскоклеточного рака кожи. голова и шея (SCCHN).

Основной целью этого рандомизированного многонационального многоцентрового исследования является изучение доли пациентов с РЗ ≥2 степени (CTCAE v4.03) до лучевой терапии (ЛТ) в дозе 50 Гр.

Оценка ЛТ до 50 Гр является первичной конечной точкой, так как до 50 Гр облучаемый объем включает первичную опухоль и двусторонние шейные и надключичные лимфатические узлы и, следовательно, практически одинаков у всех пациентов. После 50 Гр облучаемый объем гораздо более индивидуален, в зависимости от локализации и размера первичной опухоли, поражения лимфатических узлов и подхода к лечению (дефинитивное или адъювантное).

Это рандомизированное исследование с активным контролем в параллельных группах, в котором сравниваются следующие методы лечения кожной токсичности, связанной с облучением, у пациентов с раком головы и шеи:

Пленка Mepitel® (группа A) по сравнению со стандартным уходом (группа B). Планируется, что около 4 участвующих центров будут включать в среднем 21 пациента в год. Продолжительность набора 168 пациентов = 24 месяца. Срок наблюдения составит 3 недели. Общее время работы = 25 месяцев.

Стратификация по прогностическим факторам:

1. Место опухоли: ротоглотка/ротовая полость по сравнению с гортаноглоткой/гортанью
2. Подход к лечению: радиохимиотерапия или только ЛТ
3. Сайт-участник В случае очень малых групп из-за неравномерного распределения групп стратификации страты могут быть подключены для Анализа (до блокировки базы данных и окончательного анализа данных).

Это исследование предназначено для пациентов, получающих радикальную или адъювантную лучевую (химио) терапию по поводу местнораспространенного заболевания (SCCHN).

Лучевая терапия ЛТ проводится с использованием обычного фракционирования (5 x 2,0 Гр в неделю). У всех пациентов исходный объем-мишень включает область первичной опухоли плюс билатеральные шейные и надключичные лимфатические узлы до 50 Гр.

Пациенты, получавшие адъювантную ЛТ после полной резекции первичной опухоли и пораженных лимфатических узлов (R0-резекция), получают дозу облучения 10 Гр (5 x 2,0 Гр в неделю) на области первичной опухоли и пораженных лимфатических узлов.

В случае микроскопически неполной резекции (R1-резекция) буст-доза на область первичной опухоли составляет 16 Гр.

В случае экстракапсулярного распространения (ECS) лимфатических узлов лимфатические узлы, показывающие ECS, получают дополнительную дозу усиления 6 Гр (т.е. кумулятивную дозу усиления 16 Гр).

Пациенты, получающие окончательную лучевую терапию, получают импульсную дозу 10 Гр (5 x 2,0 Гр в неделю) на первичную опухоль, пораженные лимфатические узлы и уровни лимфатических узлов, прилегающих к пораженным лимфатическим узлам. В первичную опухоль и пораженные лимфатические узлы вводят дополнительную дозу еще 10 Гр (5 x 2,0 Гр в неделю).

Лечение следует проводить либо в виде ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT), либо в виде ЛТ с дуговой терапией с объемной модуляцией (VMAT).

В центре внимания данного клинического исследования находится частота пациентов с РЗ ≥2 степени (CTCAE v4.03) до 5-й недели терапии (50 Гр). Дополнительно можно провести еще 2 недели ЛТ (до 70 Гр). Это дальнейшее лечение будет проводиться в соответствии с общими рекомендациями по лечению. Лечение пациентов > 50 Гр не будет анализироваться в рамках данного исследования. Возникновение нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) будет документировано в течение всего периода ЛТ. Окончательная доза RT будет задокументирована в форме истории болезни (CRF).

Сопутствующая химиотерапия Пациентам, получающим окончательную лучевую терапию, назначают сопутствующую химиотерапию цисплатином или карбоплатином. Суммарная доза цисплатина или карбоплатина в конце 5-й недели ЛТ (50 Гр) должна составлять 200 мг/м2. Эта кумулятивная доза может быть достигнута при введении 20 мг/м2 с фракциями RT 1-5 и 21-25, 25 мг/м2 с фракциями RT 1-4 и 21-24 или еженедельными дозами 40 мг/м2.

Цисплатин или карбоплатин будут вводиться после гидратации физиологическим раствором в виде внутривенной болюсной инфузии. Гипергидратация физиологическим раствором будет проводиться в соответствии с процедурой исследовательского центра. Все пациенты, получающие цисплатин или карбоплатин в дополнение к ЛТ, должны получить адекватную противорвотную терапию до введения цисплатина или карбоплатина. Рекомендуется, чтобы антагонист 5-гидрокситриптамина типа 3 (5HT3) (например, гранисетрон) и дексаметазон 8 мг в/в. вводят перед каждым циклом лечения.

План обеспечения качества:

Мониторинг: Центр клинических исследований (ZKS) Любек будет проводить клинический мониторинг на местах в Германии в соответствии с общими правилами и правилами.

В соответствии с СОП все действия по мониторингу, относящиеся к конкретному исследованию, будут определены до начала исследования и документированы в письменном виде (руководство по мониторингу).

Регистрация пациентов и рандомизация Пациентам будут присвоены два кодовых номера: номер участвующего центра плюс идентификационный номер пациента (ID), непрерывно возрастающий, начиная с 001.

После регистрации пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо пленки Mepitel® Film (группа A), либо стандартного ухода (группа B) для лечения кожной токсичности, связанной с радиацией.

Послойная рандомизация будет выполняться блоками. Стратификация будет проводиться примерно по 4 центрам, 2 подходам к лечению, 2 локализациям опухолей.

Рандомизация будет осуществляться централизованно в ZKS по факсу. Процедура основана на стандартных операционных процедурах (СОП) ZKS. .

Расчет размера выборки Основная цель этого рандомизированного исследования — продемонстрировать, что Mepitel® Film превосходит Standard Care в отношении предотвращения РЗ ≥2 степени у пациентов, получающих лучевую (химио)терапию до 50 Гр по поводу местно-распространенной SCCHN.

Нулевая гипотеза о равных частотах кожной токсичности ≥2 степени проверяется против двусторонней альтернативной гипотезы о различных частотах. На основе этой системы гипотез размер выборки, необходимый для данного исследования, рассчитывается с учетом следующих допущений:

• Будет применяться критерий хи-квадрат
• Двусторонний уровень значимости установлен на 5%.
• У пациентов, получавших лучевую (химио) терапию по поводу местно-распространенного SCCHN, предыдущие исследования предполагали, что частота кожной токсичности ≥2 степени составляет 86-92%, если применялся стандартный уход за кожей.
• На основании этих данных можно предположить, что уровень кожной токсичности ≥2 степени составляет 85% в контрольной группе («наихудший случай»), то есть у пациентов, получающих стандартную помощь при кожной токсичности.
• Применение Mepitel® Film будет считаться клинически значимым, если уровень кожной токсичности ≥2 степени удастся снизить до 65%.
• Способность давать статистическую значимость, если разница в ставках фактически составляет 20 процентных пунктов, устанавливается равной 80%.

Исходя из этих предположений, в каждой группе исследования в рамках полного набора для анализа (FAS) требуется 80 пациентов. Принимая во внимание, что 5% пациентов не будут соответствовать требованиям для FAS, в общей сложности 168 пациентов должны быть рандомизированы.

Статистический анализ Общие соображения Все данные, записанные в ИРК, описывающие исследуемую популяцию, токсичность и качество жизни (КЖ), будут проанализированы описательно. Категориальные данные будут представлены в таблицах непредвиденных обстоятельств с частотами и процентами. Непрерывные данные будут суммированы, по крайней мере, с: частотой (n), медианой, квартилями, средним значением, SD, минимумом и максимумом. Будет предоставлено количество пациентов с отклонениями от протокола и списки, описывающие отклонения.

Как правило, критерий хи-квадрат будет использоваться для сравнения процентов в таблице непредвиденных обстоятельств два на два, заменяемый точным критерием Фишера, если ожидаемая частота хотя бы в одной ячейке связанной таблицы меньше 5. Стратифицированные два Таблицы непредвиденных обстоятельств "на два" будут проанализированы с использованием тестов Кохрана-Мантеля-Хензеля. Модели логистической регрессии служат многопараметрическими методами для бинарных данных конечной точки. Сравнение порядковых переменных между группами лечения будет выполняться с использованием асимптотического критерия Уилкоксона-Манна-Уитни, замененного его точной версией в случае порядковых категорий с небольшим количеством категорий и/или разреженными данными внутри категорий. Любое изменение расположения количественных переменных между исследовательскими группами также будет выполняться с помощью критериев Уилкоксона-Манна-Уитни.

Данные о времени до события будут анализироваться методами Каплана-Мейера, когда происходит просто неинформативное цензурирование. Для статистического сравнения будет предоставлен логранговый критерий, дополненный многомерными моделями пропорциональных рисков Кокса.

Анализ данных будет выполняться в соответствии с планом статистического анализа (SAP), завершенным до блокировки базы данных и до статистического анализа.

Первичная конечная точка Частота пациентов с РЗ ≥2 степени у пациентов, получающих лучевую (химио)терапию в дозах до 50 Гр, будет статистически сравниваться с использованием критерия хи-квадрат Кокрена-Мантеля-Хензеля с двусторонним уровнем значимости 5%. Этот тест является естественным непараметрическим расширением теста хи-квадрат для проверки эффекта лечения с поправкой на влияние переменных стратификации, используемых для рандомизации. Для дальнейшей оценки надежности результатов будет применяться модель логистической регрессии для степени ≥2 RD, включая параметры, используемые для стратификации. Кроме того, будет установлена ​​модель с дополнительными характеристиками пациента.

Подтверждающая оценка будет проводиться в рамках FAS, набор протоколов служит для дальнейшего анализа чувствительности.

Вторичные конечные точки Время до степени 2 RD до 50 Гр ЛТ определяется как время от начала ЛТ до, по крайней мере, степени 2 RD. Пациенты без RD 2 степени будут подвергаться цензуре после даты получения общей дозы 50 Гр.

Распределение времени до степени РЗ 2 до введения дозы 50 Гр будет описано с использованием методов Каплана-Мейера. Эти анализы будут стратифицированы по группам лечения и группам прогностического риска, используемым для рандомизации. Оценки медианного времени до RD 2 степени и оценки показателей для конкретных моментов времени будут извлечены из анализа Каплана-Мейера вместе с соответствующими 95% доверительными пределами. Различия в лечении будут проверены с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия, стратифицированного по факторам стратификации. Кроме того, модели пропорциональных опасностей Кокса будут применяться для получения скорректированных оценок соответствующих соотношений опасностей.

Все другие нежелательные явления, о которых сообщается в соответствии с CTCAE v4.03, также будут подвергнуты статистическому анализу. Таблицы НЯ будут представлять общее количество пациентов, сообщивших хотя бы об одном конкретном событии, и максимальную степень CTCAE. Пациенты, сообщившие о более чем одном эпизоде ​​одного и того же события, будут учитываться только один раз по наихудшей оценке CTCAE для каждого пациента. Специальные таблицы будут даны для CTCAE Grade III/IV/V AE. Анализ будет ограничен НЯ, связанными с лечением, и событиями CTCAE Grade III/IV/V, связанными с лечением.

Качество жизни будет оцениваться с использованием утвержденных опросников качества жизни EORTC (QLQ)-C30 и EORTC QLQ-H&N35. Данные будут оцениваться в соответствии с алгоритмом, описанным в соответствующих руководствах по оценке. Описательный анализ будет представлен для всех доменов и пунктов QoL, стратифицированных по посещениям и группам лечения.

Для описательного статистического анализа будут предоставлены сводные таблицы, показывающие показатели местоположения и дисперсии (минимум, квартили, медиана, максимум, среднее, стандартное отклонение), стратифицированные по посещениям, группам лечения. Отдельные элементы оценки будут подвергнуты статистическому анализу. Абсолютные изменения показателей качества жизни по сравнению с исходным уровнем будут занесены в таблицу с разбивкой по группам лечения и посещениям. Для графических иллюстраций диаграммы Box-Whisker будут представлены по посещениям для каждой лечебной группы. Непараметрические (точные) критерии Уилкоксона-Манна-Уитни будут применяться в целях исследовательского сравнения. Дополнительные подробности анализа QoL будут описаны в SAP.