Avelumab 用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者 (SEJ)
这是一项安全性和耐受性研究，旨在研究将免疫检查点抑制剂 avelumab 添加到新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者的替莫唑胺和放疗标准疗法中。
所有患者都将接受积极治疗。 患者将在完成放疗后 3 周内开始使用 avelumab。 Avelumab 将以 10mg/kg 的剂量每 2 周与每月一次的替莫唑胺同时给药。 Avelumab 将持续总共 52 周。
研究概览
详细说明
方案标题：Avelumab 用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者
适应症：新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者
研究类型：单中心、2 期、开放式、开放标签将 avelumab 添加到标准疗法中
目标
主要目标：
确定接受新诊断 GBM 标准治疗的患者每 2 周一次 10mg/kg 静脉注射 avelumab 的安全性和耐受性。
次要目标：
根据免疫治疗反应，确定在接受标准治疗的新诊断 GBM 患者中添加剂量为 10mg/kg IV Q2 周的 avelumab 对总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和其他抗肿瘤活性参数的影响52 周时的神经肿瘤学评估 (iRANO) (1)。
探索目标：
探索可以预测对 avelumab 治疗反应的生物标志物，例如：肿瘤免疫评分、肿瘤细胞和肿瘤内小胶质细胞/巨噬细胞上 PD-L1 表达的存在和程度
将 OS 和 PFS 与基线和研究结束之间的变化相关联未完成替莫唑胺标准 6 个月脉冲治疗的原因以及免疫相关不良事件 (irAE) 的存在和严重程度。
评估和比较来自第二次手术切除（即治疗失败）患者的组织样本中的上述生物标志物。
在该 GBM 人群中评估假性进展的持续时间和免疫疗法生效所需的滞后时间。
研究设计：这是一项针对接受新诊断 GBM 标准治疗的患者的单中心、2 期、开放标签、附加、单剂量研究。 总共 30 名符合入组标准的患者将在完成联合放疗/替莫唑胺的最后一天后 3 周内进入研究。 Avelumab 将与前 5 天、每月替莫唑胺周期的开始同时开始，并持续总共 260 周。
当地病理学报告将构成足够的组织学文件以供纳入研究。
必须为每位患者收集用于诊断 GBM 的肿瘤块，并送去进行 MGMT 评估（如果尚未完成）、生物标志物和免疫评分分析。 这些样本的可用性对于随机化进入研究是强制性的，并且必须在患者进入研究后的 2 个月内将它们送去进行分析。
含有代表胶质母细胞瘤诊断的福尔马林固定肿瘤组织的石蜡包埋块是首选样本（如果可用且质量足够），否则，应发送部分肿瘤块或病理材料。 如果未进行手术但进行了活检（或者如果无法发送 FFPE 肿瘤组织块），则必须发送至少 10 张未染色、未覆盖的载玻片。
该研究将包括 3 个不同的阶段：联合治疗阶段、单一治疗阶段和延长的安全性随访阶段
联合阶段：完成放疗（总剂量 60 Gy，每日 2Gy 分次给药，每周 5 天）和替莫唑胺（75 mg/m2/天 p.o. qd）的标准联合治疗后，治疗中断不超过 21天，组合阶段将开始。 患者将接受替莫唑胺和 avelumab 治疗 6 个周期，每个周期 28 天。 在第一个周期中，前 5 天将以 150mg/m2/天的剂量口服替莫唑胺。 在下一个周期中，如果患者的血液学和非血液学毒性特征允许（根据 NCI-CTC AE 第 3 版），替莫唑胺剂量应增加至 200/mg/m2。 替莫唑胺的剂量将根据替莫唑胺的产品专论（附录4）的血液学和非血液学毒性进行调整。 Avelumab 将在每个周期的第 1 天和第 15 天以 10mg/kg IV 的剂量给药。 如表 3 所示，将根据 avelumab 相关不良事件的发生和严重程度暂停 Avelumab 治疗。 IV 在每个周期的第 1 天和第 15 天）直到完成 6 个周期或直到确认疾病进展或出现不可接受的（3 级或更高）avelumab 相关毒性。
单一疗法阶段：在完成联合疗法阶段或因替莫唑胺相关毒性而停止替莫唑胺后，患者将继续进入 avelumab 单一疗法阶段。 Avelumab 10mg/kg IV Q2weeks 将继续作为单一疗法，直到总共接受了 260 周的 avelumab 或根据 iRANO 定义确认疾病进展的证据或发生不可接受的（3 级或更高）avelumab 相关毒性。
经历 irAE 的患者可以根据表 3 指令暂停他们的 avelumab 治疗。
研究中不允许使用贝伐珠单抗、二次手术切除或再照射，这些将被视为疾病进展的证据。
根据新的 iRANO 标准，在确认疾病进展后，将立即通知患者。 他们将根据方案接受 avelumab 治疗，或退出治疗并进入延长的安全随访阶段。
在第 260 周完成单药治疗阶段后，将向患者提供转入开放标签扩展研究或通过特殊访问计划接受商业 avelumab 的选择。
扩展安全跟进阶段：
在研究的任何时候因任何原因停止 avelumab 治疗的患者将进入 90 天的延长安全随访期。 然后，治疗将由研究者或当地肿瘤学家决定。 将观察所有对象是否可能发生延迟的 irAE。 将收集有关后续治疗的生存数据和信息。 将获得接受第二次手术切除的患者的组织样本，用于进一步的生物标志物分析。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Quebec
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Gatineau、Quebec、加拿大、J8Y 1W2
- Clinique Neuro-Outaouais
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 患有新诊断的幕上胶质母细胞瘤 (GBM)，组织诊断已在手术切除或活检后确定。 这包括未接受过治疗（化疗和放疗）的患者，这些患者先前被诊断为较低级别的星形细胞瘤，但已升级为经组织学验证的 GBM。
- Karnofsky 性能得分为 70 或更高。
- 进入研究的患者必须每天服用稳定剂量高达 12 毫克（最大）的地塞米松（或等效物）以治疗与脑水肿相关的症状。 avelumab 首次给药后，用当前剂量地塞米松（最大 12 mg/天）或等效物治疗的持续时间应不超过连续 7 天。 一旦症状改善允许控制 CNS 症状的最低耐受剂量，研究者应尽一切努力逐渐减少地塞米松。
- 不超过 21 天前将要或正在接受或已经接受标准放化疗（60Gy，30 次 2Gy/天，并发替莫唑胺 75mg/m2/天 PO）。
- 尚未开始但将开始标准的每月替莫唑胺治疗。
- 患者必须至少有 1 个代表胶质母细胞瘤的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织块可用于生物标志物分析和 MGMT 状态的确定（如果尚未完成）。 如果肿瘤块不可用或质量不足，则必须提供足够的病理材料，代表胶质母细胞瘤。
- 由中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L、血小板计数 ≥ 100 × 109/L 和血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能已输血）定义的适当血液学功能。
- 由所有受试者的总胆红素水平≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 和 AST 和 ALT 水平 ≤ 2.5 × ULN 定义的适当肝功能。
- 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估计的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 定义的适当肾功能。
- 筛选具有生育潜力的妇女时血清妊娠试验阴性。
- 如果存在受孕风险，则对男性和女性受试者均进行高效避孕。 （注：试验药物对发育中的人类胎儿的影响未知；因此，有生育能力的女性和有生育能力的男性必须同意使用 2 种高效避孕方法，定义为失败率低于 1 的方法％ 每年。 avelumab 治疗前至少 28 天、治疗期间和治疗后至少 60 天需要高效避孕。
国际标准化比值 (INR) 或 PT（秒）和活化部分凝血活酶时间 (aPTT)：
- 在没有对受试者进行抗凝治疗的情况下：INR≤1.5 或 PT ≤1.5 x ULN 和 aPTT ≤1.5 x ULN
- 在存在抗凝治疗意图的情况下：INR 或 PT 和 aPTT 在治疗范围内（根据机构的医疗标准）。
注意：只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据机构的医疗标准）并且患者在随机化前至少两周服用稳定剂量的抗凝剂，就允许使用全剂量抗凝剂.
- 愿意并能够遵守调查员判断的协议
排除标准：
- 有软脑膜病证据的患者。
- 研究者认为禁忌接受抗 PD-L1 治疗（如 avelumab）的已知显着肺部、心血管、肝脏疾病或任何其他疾病。
- 先前使用贝伐珠单抗或任何检查点免疫阻断疗法进行治疗。
- 除替莫唑胺和类固醇以外的任何其他伴随免疫抑制剂或任何近期（3 个月内）的实验性治疗。
- 在基线前超过 3 周完成放疗疗程的患者。
- 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
严重的急性或慢性感染包括：
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测呈阳性的已知历史。
- HBV 表面抗原和/或确认性 HCV RNA 的阳性检测（如果抗 HCV 抗体检测呈阳性）。
接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病：
- 患有 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症或任何其他不需要免疫抑制治疗的自身免疫性疾病的受试者符合研究者的判断资格
- 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤ 10 mg 或每天 10 mg 等效泼尼松，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者符合条件
- 通过已知导致最小全身暴露的途径（局部、鼻内、眼内或吸入）施用类固醇是可接受的。
- 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（等级 ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03），任何过敏反应史，或未控制的哮喘（即部分控制的哮喘的 3 个或更多特征）。
- 怀孕或哺乳。
- 已知酒精或药物滥用。
- 任何会妨碍理解或提供知情同意的精神或认知状况。
- avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外。
- 对替莫唑胺有禁忌症或不耐受。
- 随机分组前 5 年内发生的任何其他恶性肿瘤，但充分控制的局限性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
- 随机分组前 2 周内需要住院治疗或静脉注射抗生素的任何活动性感染的证据。
- 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、≤2级的感觉神经病变或其他≤2级的不构成安全风险的是可接受的。
- 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：新诊断的 GBM
单臂，开放标签将 Avelumab 添加到标准治疗中
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将 avelumab 10mg/kg IV 添加到标准疗法
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性和耐受性
大体时间：在52周的过程中
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与AVELUMAB相关的不良事件的患者数量导致AVELUMAB治疗的永久性或短暂停用。 与治疗相关的特殊兴趣不良事件将包括自身免疫起源（IRAE）。 不良事件将根据国家癌症研究所共同术语标准进行评分，版本3.0 |
在52周的过程中
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性和耐受性
大体时间：在52周的研究中
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出现不利事件的参与者人数导致AVELUMAB中断或终止
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在52周的研究中
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应的潜在生物标志物
大体时间：在 52 周的学习过程中
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OS 和 PFS 与肿瘤细胞和小胶质细胞/巨噬细胞上 PD-L1 表达的普遍性、组织学免疫评分之间的相关性。 OS 和 PFS 之间的相关性与基线皮质类固醇剂量、整个研究期间的平均每日皮质类固醇剂量、由于替莫唑胺相关的耐受性问题无法完成 6 个月的替莫唑胺周期、从基线到研究结束神经认知功能的变化通过诱发电位 P300 和 irAE 的发生率和严重程度来衡量。 基线生物标志物结果与从第二次手术切除患者组织样本中的生物标志物获得的结果之间的变化，即治疗失败 |
在 52 周的学习过程中
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：François Jacques, MD、Clinique Neuro-Outaouais
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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