Авелумаб у пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой (SEJ)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Присутствует с недавно диагностированной супратенториальной глиобластомой (GBM) с тканевым диагнозом, который был установлен после хирургической резекции или биопсии. Сюда входят пациенты, ранее не получавшие лечения (химиотерапия и лучевая терапия), с предшествующим диагнозом астроцитомы более низкой степени, которая была повышена до гистологически подтвержденной глиобластомы.
4. Карновский балл производительности 70 или выше.
5. Пациенты, участвующие в исследовании, должны принимать стабильную дозу до 12 мг (максимум) дексаметазона (или эквивалента) в день для лечения симптомов, связанных с отеком головного мозга. После введения первой дозы авелумаба продолжительность лечения текущей дозой дексаметазона (максимум 12 мг/сут) или эквивалентом не должна превышать 7 дней подряд. Исследователь (исследователи) должны приложить все усилия для снижения дозы дексаметазона, как только улучшение симптомов позволит, до самой низкой переносимой дозы, которая контролирует симптомы со стороны ЦНС.
6. Будет или проходит или получил стандартную химиолучевую терапию (60 Гр в 30 фракциях по 2 Гр/день с одновременным приемом темозоломида 75 мг/м2 в день перорально) не более 21 дня назад.
7. Еще не начали, но начнут стандартную ежемесячную терапию темозоломидом.
8. У пациента должен быть как минимум 1 фиксированный в формалине блок опухолевой ткани, залитый парафином, представитель глиобластомы, доступный для анализа биомаркеров и определения статуса MGMT (если это еще не сделано). Если опухолевый блок недоступен или ненадлежащего качества, необходимо иметь достаточное количество патологического материала, репрезентативного для глиобластомы.
9. Адекватная гематологическая функция, определяемая абсолютным числом нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л, количеством тромбоцитов ≥ 100 × 109/л и гемоглобином ≥ 9 г/дл (возможно, переливание крови).
10. Адекватная функция печени определяется уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и уровнями АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН для всех субъектов.
11. Адекватная функция почек определяется расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения).
12. Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге женщин детородного возраста.
13. Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия. (Примечание: воздействие исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины, способные стать отцами, должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции, определяемых как методы с частотой неудач менее 1 % в год. Необходима высокоэффективная контрацепция по крайней мере за 28 дней до, во время и в течение как минимум 60 дней после лечения авелумабом.

14. Международное нормализованное отношение (МНО) или ПВ (сек) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ):

    • при отсутствии терапевтического намерения антикоагулянтной терапии субъекта: МНО≤1,5 или ПВ ≤1,5 ​​x ВГН и аЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН
    • при наличии терапевтического намерения провести антикоагулянтную терапию субъекту: МНО или ПВ и АЧТВ в терапевтических пределах (согласно медицинскому стандарту в учреждении).

    ПРИМЕЧАНИЕ. Использование полных доз антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом в учреждении) и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум двух недель до рандомизации. .

15. Желание и способность соблюдать протокол, по мнению следователя

Критерий исключения:

1. Пациенты с признаками лептоменингеальной болезни.
2. Известные серьезные легочные, сердечно-сосудистые, печеночные нарушения или любые другие заболевания, при которых, по мнению исследователя, противопоказана терапия против PD-L1, такая как авелумаб.
3. Предшествующее лечение бевацизумабом или любой иммуноблокирующей терапией контрольных точек.
4. Любые другие сопутствующие иммунодепрессанты, кроме темозоламида и стероидов, или любое недавнее (в течение 3 месяцев) экспериментальное лечение.
5. Пациенты, завершившие курс лучевой терапии более чем за 3 недели до исходного уровня.
6. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.

7. Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

   • Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
   • Положительный результат теста на поверхностный антиген ВГВ и/или подтверждающую РНК ВГС (при положительном результате теста на антитела к ВГС).

8. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

   • Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом или любым другим аутоиммунным заболеванием, не требующим иммуносупрессивного лечения, по усмотрению исследователя имеют право на участие.
   • Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг или 10 мг эквивалента преднизолона в день.
   • Допускается введение стероидов способами, которые, как известно, приводят к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
9. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 4.03), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаков частично контролируемой астмы).
10. Беременность или лактация.
11. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
12. Любое психиатрическое или когнитивное состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
13. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
14. Противопоказания или непереносимость темозоломида.
15. Любое другое злокачественное новообразование в течение 5 лет до рандомизации, за исключением адекватно контролируемой ограниченной базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки.
16. Доказательства любой активной инфекции, требующей госпитализации или внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель до рандомизации.
17. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
18. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.