Avelumab in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi (SEJ)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Presente con glioblastoma sopratentoriale (GBM) di nuova diagnosi con una diagnosi tissutale stabilita a seguito di resezione chirurgica o biopsia. Ciò include i pazienti naïve al trattamento (chemioterapia e radioterapia) con precedente diagnosi di astrocitoma di grado inferiore che è stato aggiornato a un GBM verificato istologicamente.
4. Punteggio delle prestazioni Karnofsky di 70 o superiore.
5. I pazienti che entrano nello studio devono assumere una dose stabile fino a 12 mg (massimo) di desametasone (o equivalente) al giorno per i sintomi correlati all'edema cerebrale. Dopo la prima dose di avelumab, la durata del trattamento con l'attuale dose di desametasone (massimo 12 mg/giorno) o equivalente non deve essere superiore a 7 giorni consecutivi. Lo sperimentatore deve compiere ogni sforzo per ridurre gradualmente il desametasone non appena il miglioramento dei sintomi consente di raggiungere la dose tollerabile più bassa che controlla i sintomi del sistema nervoso centrale.
6. Sarà o è sottoposto o ha ricevuto la terapia standard di chemioradioterapia (60Gy in 30 frazioni di 2Gy/giorno con temozolomide concomitante di 75mg/m2 al giorno PO) non più di 21 giorni fa.
7. Non è ancora iniziata ma inizierà la terapia mensile standard con temozolomide.
8. Il paziente deve avere almeno 1 blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina rappresentativo del glioblastoma disponibile per l'analisi dei biomarcatori e la determinazione dello stato MGMT (se non già fatto). Se il blocco tumorale non è disponibile o non è di qualità adeguata, deve essere disponibile materiale patologico sufficiente, rappresentativo del glioblastoma.
9. Adeguata funzionalità ematologica definita da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (possibile trasfusione).
10. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale (ULN) e livelli di AST e ALT ≤ 2,5 × ULN per tutti i soggetti.
11. Adeguata funzionalità renale definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
12. Test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile.
13. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare 2 contraccettivi altamente efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore a 1 % per anno. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 60 giorni dopo il trattamento con avelumab.

14. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o PT (sec) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT):

    • in assenza di intento terapeutico di anticoagulare il soggetto: INR≤1,5 o PT ≤1,5 ​​x ULN e aPTT ≤1,5 ​​x ULN
    • in presenza di intento terapeutico anticoagulante del soggetto: INR o PT e aPTT entro i limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto).

    NOTA: l'uso di anticoagulanti a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima della randomizzazione .

15. Disposto e in grado di rispettare il protocollo come giudicato dall'investigatore

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con evidenza di malattia leptomeningea.
2. Disturbi polmonari, cardiovascolari, epatici significativi noti o qualsiasi altra malattia che, a parere dello sperimentatore, sarebbe controindicata per ricevere una terapia anti PD-L1 come avelumab.
3. Trattamento precedente con bevacizumab o qualsiasi terapia di blocco immunitario checkpoint.
4. Qualsiasi altro immunosoppressore concomitante diverso da temozolamide e steroidi o qualsiasi terapia sperimentale recente (entro 3 mesi).
5. Pazienti che hanno terminato il ciclo di radioterapia più di 3 settimane prima del basale.
6. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.

7. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

   • Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
   • Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo).

8. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

   • I soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo o qualsiasi altra malattia autoimmune che non richieda un trattamento immunosoppressivo sono ammissibili a discrezione dello sperimentatore
   • I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno
   • La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.
9. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).
10. Gravidanza o allattamento.
11. Abuso noto di alcol o droghe.
12. Qualsiasi condizione psichiatrica o cognitiva che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
13. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante il periodo di prova è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
14. Controindicazione o intolleranza alla temozolomide.
15. - Qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma basocellulare limitato adeguatamente controllato della pelle, del carcinoma squamoso della pelle o del carcinoma in situ della cervice.
16. - Evidenza di qualsiasi infezione attiva che richieda il ricovero in ospedale o antibiotici EV entro 2 settimane prima della randomizzazione.
17. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
18. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.