Avelumabe em pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado (SEJ)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Apresentar Glioblastoma supratentorial (GBM) recém-diagnosticado com diagnóstico de tecido estabelecido após ressecção cirúrgica ou biópsia. Isso inclui pacientes virgens de tratamento - (quimioterapia e radioterapia) - com diagnóstico prévio de um astrocitoma de grau inferior que foi atualizado para um GBM verificado histologicamente.
4. Pontuação de desempenho de Karnofsky de 70 ou superior.
5. Os pacientes que entram no estudo devem receber uma dose estável de até 12 mg (máximo) de Dexametasona (ou equivalente) diariamente para sintomas relacionados a edema cerebral. Após a primeira dose de avelumabe, a duração do tratamento com a dose atual de dexametasona (máximo de 12 mg/dia) ou equivalente, não deve ser superior a 7 dias consecutivos. O(s) investigador(es) deve(m) fazer todos os esforços para diminuir a dexametasona assim que a melhora dos sintomas permitir a menor dose tolerável que controle os sintomas do SNC.
6. Estará ou está sendo submetido ou recebeu a terapia padrão de quimioterapia e radioterapia (60Gy em 30 frações de 2Gy/dia com temozolomida concomitante de 75mg/m2 por dia PO) há não mais de 21 dias.
7. Ainda não começou, mas iniciará a terapia mensal padrão com temozolomida.
8. O paciente deve ter pelo menos 1 bloco de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina representativo do glioblastoma disponível para análise de biomarcador e determinação do status de MGMT (se ainda não tiver sido feito). Se o bloqueio do tumor não estiver disponível ou não for de qualidade adequada, deve estar disponível material patológico suficiente, representativo do glioblastoma.
9. Função hematológica adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido).
10. Função hepática adequada definida por um nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do intervalo normal (LSN) e níveis de AST e ALT ≤ 2,5 × LSN para todos os indivíduos.
11. Função renal adequada definida por um clearance de creatinina estimado ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
12. Teste de gravidez sérico negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
13. Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres, se houver risco de concepção. (Observação: os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar 2 contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com taxa de falha inferior a 1 % por ano. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 60 dias após o tratamento com avelumabe.

14. Razão normalizada internacional (INR) ou PT (segundos) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT):

    • na ausência de intenção terapêutica para anticoagular o sujeito: INR≤1,5 ou PT ≤1,5 ​​x LSN e aPTT ≤1,5 ​​x LSN
    • na presença de intenção terapêutica de anticoagulação do sujeito: INR ou PT e aPTT dentro dos limites terapêuticos (conforme norma médica da instituição).

    NOTA: O uso de anticoagulantes em dose total é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas antes da randomização .

15. Disposto e capaz de cumprir o protocolo conforme julgado pelo Investigador

Critério de exclusão:

1. Pacientes com evidência de doença leptomeníngea.
2. Distúrbios pulmonares, cardiovasculares, hepáticos significativos conhecidos ou qualquer outra doença que, na opinião do investigador, seria contra-indicada para receber terapia anti-PD-L1, como avelumabe.
3. Tratamento prévio com bevacizumabe ou qualquer terapia de bloqueio imunológico de checkpoint.
4. Qualquer outro imunossupressor concomitante que não seja temozolamida e esteróides ou qualquer terapia experimental recente (dentro de 3 meses).
5. Pacientes que terminaram o curso de radioterapia mais de 3 semanas antes da linha de base.
6. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

7. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
   • Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo).

8. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

   • Indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana ou qualquer outra doença autoimune que não requeira tratamento imunossupressor são, a critério do investigador, elegíveis
   • Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
   • A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável.
9. Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada).
10. Gravidez ou lactação.
11. Abuso conhecido de álcool ou drogas.
12. Qualquer condição psiquiátrica ou cognitiva que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
13. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
14. Contra-indicação ou intolerância à temozolomida.
15. Qualquer outra malignidade dentro de 5 anos antes da randomização, exceto para carcinoma basocelular limitado adequadamente controlado da pele, carcinoma escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
16. Evidência de qualquer infecção ativa que exija hospitalização ou antibióticos IV dentro de 2 semanas antes da randomização.
17. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
18. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.