Avelumab u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem (SEJ)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Přítomný s nově diagnostikovaným supratentoriálním glioblastomem (GBM) s tkáňovou diagnózou, která byla stanovena po chirurgické resekci nebo biopsii. To zahrnuje dosud neléčené pacienty (chemoterapie a radioterapie) s předchozí diagnózou astrocytomu nižšího stupně, který byl povýšen na histologicky ověřený GBM.
4. Karnofsky skóre výkonu 70 nebo vyšší.
5. Pacienti vstupující do studie musí být na stabilní dávce až 12 mg (maximálně) dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně pro symptomy související s mozkovým edémem. Po první dávce avelumabu by léčba současnou dávkou dexamethasonu (maximálně 12 mg/den) nebo ekvivalentem neměla trvat déle než 7 po sobě jdoucích dnů. Zkoušející by měli vynaložit veškeré úsilí na snížení dexametazonu, jakmile zlepšení symptomů umožní na nejnižší tolerovatelnou dávku, která kontroluje symptomy CNS.
6. Bude nebo podstupuje nebo podstoupil standardní terapii chemoradiační terapie (60 Gy ve 30 frakcích po 2 Gy/den se současným temozolomidem 75 mg/m2 za den PO) ne více než před 21 dny.
7. Zatím nebyla zahájena, ale bude zahájena standardní měsíční léčba temozolomidem.
8. Pacient musí mít k dispozici alespoň 1 formalínem fixovaný parafínový blok nádorové tkáně reprezentující glioblastom pro analýzu biomarkerů a stanovení stavu MGMT (pokud již nebylo provedeno). Pokud blokáda nádoru není k dispozici nebo není adekvátní kvality, musí být k dispozici dostatek patologického materiálu reprezentujícího glioblastom.
9. Adekvátní hematologická funkce definovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počtem krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobinem ≥ 9 g/dl (možná byla podána transfuze).
10. Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladinami AST a ALT ≤ 2,5 × ULN pro všechny subjekty.
11. Adekvátní renální funkce definovaná odhadovanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).
12. Negativní těhotenský test v séru při screeningu žen ve fertilním věku.
13. Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy, pokud existuje riziko početí. (Poznámka: Účinky zkušebního léku na vyvíjející se lidský plod nejsou známy, proto ženy ve fertilním věku a muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinné antikoncepce, definované jako metody s mírou selhání nižší než 1 % za rok. Vysoce účinná antikoncepce je vyžadována nejméně 28 dní před léčbou avelumabem, v jejím průběhu a nejméně 60 dnů po léčbě.

14. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo PT (s) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT):

    • při absenci terapeutického záměru antikoagulovat subjekt: INR ≤ 1,5 nebo PT ≤ 1,5 x ULN a aPTT ≤ 1,5 x ULN
    • v přítomnosti terapeutického záměru antikoagulovat subjekt: INR nebo PT a aPTT v rámci terapeutických limitů (podle lékařského standardu v ústavu).

    POZNÁMKA: Použití plné dávky antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu v zařízení) a pokud pacient užíval stabilní dávku antikoagulancií alespoň dva týdny před randomizací .

15. Ochotný a schopný dodržovat protokol podle posouzení vyšetřovatele

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří mají známky leptomeningeálního onemocnění.
2. Známé významné plicní, kardiovaskulární, jaterní poruchy nebo jakékoli jiné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího bylo kontraindikováno k léčbě anti PD-L1, jako je avelumab.
3. Předchozí léčba bevacizumabem nebo jakoukoli terapií kontrolní imunitní blokády.
4. Jakékoli jiné souběžné imunosupresivum jiné než temozolamid a steroidy nebo jakákoli nedávná (do 3 měsíců) experimentální terapie.
5. Pacienti, kteří ukončili radioterapii více než 3 týdny před výchozím stavem.
6. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.

7. Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

   • Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
   • Pozitivní test na povrchový antigen HBV a/nebo konfirmační HCV RNA (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní).

8. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

   • Subjekty s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou, hypo nebo hypertyreózou nebo jakýmkoli jiným autoimunitním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu jsou podle uvážení zkoušejícího způsobilé
   • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně
   • Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
9. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více znaků částečně kontrolovaného astmatu).
10. Těhotenství nebo kojení.
11. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
12. Jakýkoli psychiatrický nebo kognitivní stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
13. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během testování je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
14. Kontraindikace nebo intolerance temozolomidu.
15. Jakákoli jiná malignita během 5 let před randomizací, kromě adekvátně kontrolovaného limitovaného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
16. Důkaz jakékoli aktivní infekce vyžadující hospitalizaci nebo IV antibiotika během 2 týdnů před randomizací.
17. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
18. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.