Avelumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme (SEJ)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Vorliegen eines neu diagnostizierten supratentoriellen Glioblastoms (GBM) mit einer Gewebediagnose, die entweder nach einer chirurgischen Resektion oder Biopsie festgestellt wurde. Dies umfasst behandlungsnaive Patienten (Chemotherapie und Strahlentherapie) mit vorheriger Diagnose eines niedriggradigen Astrozytoms, das zu einem histologisch verifizierten GBM hochgestuft wurde.
4. Karnofsky-Performance-Score von 70 oder höher.
5. Patienten, die an der Studie teilnehmen, müssen wegen Symptomen im Zusammenhang mit einem Hirnödem eine stabile Dosis von bis zu 12 mg (maximal) Dexamethason (oder Äquivalent) täglich einnehmen. Nach der ersten Avelumab-Dosis sollte die Dauer der Behandlung mit der aktuellen Dosis Dexamethason (maximal 12 mg/Tag) oder einem Äquivalent nicht mehr als 7 aufeinanderfolgende Tage betragen. Der/die Prüfarzt(e) sollte(n) sich nach Kräften bemühen, die Dexamethason-Dosis auf die niedrigste tolerierbare Dosis, die die ZNS-Symptome kontrolliert, auszuschleichen, sobald eine Besserung der Symptome dies zulässt.
6. Wird oder wird einer Chemo-Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen von 2 Gy/Tag mit gleichzeitigem Temozolomid von 75 mg/m2 pro Tag PO) vor nicht mehr als 21 Tagen unterzogen oder hat diese erhalten.
7. Hat noch nicht begonnen, wird aber mit der monatlichen Standardtherapie mit Temozolomid beginnen.
8. Der Patient muss mindestens 1 formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorgewebeblock haben, der für das Glioblastom repräsentativ ist, um eine Biomarkeranalyse und Bestimmung des MGMT-Status durchführen zu können (falls noch nicht geschehen). Wenn ein Tumorblock nicht verfügbar oder von nicht ausreichender Qualität ist, muss ausreichend pathologisches Material, repräsentativ für das Glioblastom, verfügbar sein.
9. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein).
10. Angemessene Leberfunktion, definiert durch einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und ALT-Werte ≤ 2,5 × ULN für alle Probanden.
11. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode).
12. Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.
13. Hochwirksame Empfängnisverhütung für Männer und Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. (Anmerkung: Die Auswirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen können, der Anwendung von 2 hochwirksamen Verhütungsmitteln zustimmen, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 60 Tage nach der Behandlung mit Avelumab erforderlich.

14. International Normalized Ratio (INR) oder PT (Sek.) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT):

    • bei fehlender therapeutischer Absicht zur Antikoagulation des Patienten: INR ≤ 1,5 oder PT ≤ 1,5 x ULN und aPTT ≤ 1,5 x ULN
    • bei Vorliegen einer therapeutischen Absicht zur Antikoagulation des Probanden: INR oder PT und aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung).

    HINWEIS: Die Anwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhalten hat .

15. Bereit und in der Lage, das vom Ermittler beurteilte Protokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung.
2. Bekannte signifikante Lungen-, Herz-Kreislauf-, Lebererkrankungen oder andere Erkrankungen, bei denen nach Meinung des Prüfarztes eine Anti-PD-L1-Therapie wie Avelumab kontraindiziert wäre.
3. Vorbehandlung mit Bevacizumab oder anderen Checkpoint-Immunblockade-Therapien.
4. Alle anderen begleitenden Immunsuppressiva außer Temozolamid und Steroiden oder eine kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) durchgeführte experimentelle Therapie.
5. Patienten, die ihren Strahlentherapiekurs mehr als 3 Wochen vor Baseline abgeschlossen haben.
6. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

7. Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

   • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
   • Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde).

8. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

   • Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose oder einer anderen Autoimmunerkrankung, die keine immunsuppressive Behandlung erfordert, sind nach Ermessen des Prüfarztes geeignet
   • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden
   • Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel.
9. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), jede Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).
10. Schwangerschaft oder Stillzeit.
11. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
12. Jeder psychiatrische oder kognitive Zustand, der das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
13. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
14. Kontraindikation oder Intoleranz gegenüber Temozolomid.
15. Jede andere bösartige Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme eines angemessen kontrollierten begrenzten Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
16. Nachweis einer aktiven Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung erfordert.
17. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
18. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.