Avelumab en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado (SEJ)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Presente con glioblastoma supratentorial (GBM) recién diagnosticado con un diagnóstico de tejido que se ha establecido después de una resección quirúrgica o una biopsia. Esto incluye pacientes sin tratamiento previo (quimioterapia y radioterapia) con diagnóstico previo de un astrocitoma de grado inferior que se ha actualizado a un GBM verificado histológicamente.
4. Puntuación de rendimiento de Karnofsky de 70 o superior.
5. Los pacientes que ingresen al estudio deben recibir una dosis estable de hasta 12 mg (máximo) de dexametasona (o equivalente) por día para los síntomas relacionados con el edema cerebral. Después de la primera dosis de avelumab, la duración del tratamiento con la dosis actual de dexametasona (máximo 12 mg/día) o equivalente no debe ser superior a 7 días consecutivos. Los investigadores deben hacer todo lo posible para reducir gradualmente la dexametasona tan pronto como la mejoría de los síntomas lo permita, hasta la dosis tolerable más baja que controle los síntomas del SNC.
6. Estará o está recibiendo o ha recibido la terapia estándar de quimioterapia y radioterapia (60 Gy en 30 fracciones de 2 Gy/día con temozolomida concurrente de 75 mg/m2 por día PO) hace no más de 21 días.
7. Todavía no ha comenzado, pero comenzará la terapia mensual estándar con temozolomida.
8. El paciente debe tener al menos 1 bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina representativo de glioblastoma disponible para el análisis de biomarcadores y la determinación del estado de MGMT (si aún no se ha hecho). Si no se dispone de bloqueo tumoral o no es de la calidad adecuada, debe disponerse de suficiente material patológico representativo del glioblastoma.
9. Función hematológica adecuada definida por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido).
10. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN) y niveles de AST y ALT ≤ 2,5 × LSN para todos los sujetos.
11. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
12. Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
13. Anticoncepción altamente efectiva tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. (Nota: se desconocen los efectos del fármaco de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos de 1 % por año. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 60 días después del tratamiento con avelumab.

14. Relación internacional normalizada (INR) o PT (segs) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT):

    • en ausencia de intención terapéutica de anticoagular al sujeto: INR≤1,5 o PT ≤1,5 ​​x ULN y aPTT ≤1,5 ​​x ULN
    • en presencia de intención terapéutica de anticoagular al sujeto: INR o PT y aPTT dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución).

    NOTA: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas antes de la aleatorización. .

15. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo según lo juzgado por el investigador

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que tienen evidencia de enfermedad leptomeníngea.
2. Trastornos pulmonares, cardiovasculares, hepáticos significativos conocidos o cualquier otra enfermedad que a juicio del investigador estaría contraindicada para recibir terapia anti PD-L1 como avelumab.
3. Tratamiento previo con bevacizumab o cualquier terapia de bloqueo inmunológico de punto de control.
4. Cualquier otro inmunosupresor concomitante que no sea temozolamida y esteroides o cualquier terapia experimental reciente (en los últimos 3 meses).
5. Pacientes que hayan terminado su ciclo de radioterapia más de 3 semanas antes del inicio.
6. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.

7. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   • Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
   • Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo).

8. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

   • Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipo o hipertiroidismo o cualquier otra enfermedad autoinmune que no requiera tratamiento inmunosupresor son elegibles a discreción del investigador.
   • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día.
   • Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
9. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
10. Embarazo o lactancia.
11. Abuso conocido de alcohol o drogas.
12. Cualquier condición psiquiátrica o cognitiva que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
13. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
14. Contraindicación o intolerancia a la temozolomida.
15. Cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto el carcinoma de células basales limitado de la piel, el carcinoma escamoso de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente controlados.
16. Evidencia de cualquier infección activa que requiera hospitalización o antibióticos intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
17. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
18. Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.