Avelumab bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom (SEJ)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Aanwezig met nieuw gediagnosticeerd supratentoriaal glioblastoom (GBM) met een weefseldiagnose die is vastgesteld na een chirurgische resectie of biopsie. Dit omvat niet eerder behandelde patiënten (chemotherapie en radiotherapie) met een eerdere diagnose van een astrocytoom van een lagere graad die is opgewaardeerd tot een histologisch geverifieerde GBM.
4. Karnofsky-prestatiescore van 70 of hoger.
5. Patiënten die aan het onderzoek deelnemen, moeten dagelijks een stabiele dosis van maximaal 12 mg dexamethason (of equivalent) krijgen voor symptomen die verband houden met hersenoedeem. Na de eerste dosis avelumab mag de behandeling met de huidige dosis dexamethason (maximaal 12 mg/dag) of equivalent niet langer zijn dan 7 opeenvolgende dagen. De onderzoeker(s) moeten er alles aan doen om dexamethason af te bouwen zodra de symptomen verbeteren tot de laagst verdraagbare dosis die de CZS-symptomen onder controle houdt.
6. Zal niet meer dan 21 dagen geleden de standaardtherapie van chemobestraling (60Gy in 30 fracties van 2Gy/dag met gelijktijdig temozolomide van 75 mg/m2 per dag PO) ondergaan of heeft ontvangen.
7. Is nog niet begonnen, maar zal beginnen met de standaard maandelijkse behandeling met temozolomide.
8. De patiënt moet ten minste 1 in formaline gefixeerd in paraffine ingebed tumorweefselblok hebben dat representatief is voor glioblastoom, beschikbaar voor biomarkeranalyse en bepaling van de MGMT-status (indien nog niet gedaan). Als er geen tumorblok beschikbaar is of niet van voldoende kwaliteit, moet er voldoende pathologiemateriaal beschikbaar zijn, representatief voor glioblastoom.
9. Adequate hematologische functie gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd).
10. Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik (ULN) en ASAT- en ALAT-waarden ≤ 2,5 × ULN voor alle proefpersonen.
11. Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode).
12. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
13. Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen als er een risico op conceptie bestaat. (Opmerking: de effecten van het proefgeneesmiddel op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken, overeenkomen om 2 zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1 % per jaar. Zeer effectieve anticonceptie is minimaal 28 dagen vóór, gedurende en gedurende ten minste 60 dagen na de behandeling met avelumab vereist.

14. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of PT (sec) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT):

    • bij afwezigheid van therapeutische bedoeling om de patiënt te anticoaguleren: INR ≤ 1,5 of PT ≤ 1,5 x ULN en aPTT ≤ 1,5 x ULN
    • in aanwezigheid van therapeutische bedoeling om de patiënt te anticoaguleren: INR of PT en aPTT binnen therapeutische grenzen (volgens de medische standaard in de instelling).

    OPMERKING: Het gebruik van volledige dosis anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard in de instelling) en de patiënt gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis anticoagulantia heeft gebruikt .

15. Bereid en in staat om het protocol naar het oordeel van de Onderzoeker na te leven

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met tekenen van leptomeningeale ziekte.
2. Bekende significante pulmonale, cardiovasculaire, leveraandoeningen of enige andere ziekte die naar de mening van de onderzoeker gecontra-indiceerd zou zijn voor het ontvangen van anti-PD-L1-therapie zoals avelumab.
3. Voorafgaande behandeling met bevacizumab of een andere checkpoint immuunblokkadetherapie.
4. Elk ander gelijktijdig immunosuppressivum anders dan temozolamide en steroïden of elke recente (binnen 3 maanden) experimentele therapie.
5. Patiënten die hun radiotherapiekuur meer dan 3 weken voor de baseline hebben afgerond.
6. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.

7. Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

   • Bekende geschiedenis van het testen van een positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
   • Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest).

8. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

   • Proefpersonen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie of een andere auto-immuunziekte waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking
   • Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het doel van hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg of 10 mg equivalent prednison per dag
   • Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling (topisch, intranasaal, intro-oculair of inhalatie) is acceptabel.
9. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥ 3 NCI CTCAE v 4.03), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma).
10. Zwangerschap of borstvoeding.
11. Bekend alcohol- of drugsmisbruik.
12. Elke psychiatrische of cognitieve aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen.
13. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
14. Contra-indicatie of intolerantie voor temozolomide.
15. Elke andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van adequaat gecontroleerd beperkt basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix.
16. Bewijs van een actieve infectie die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
17. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
18. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.