BMF 患者的无关和部分匹配的相关供体 PSCT w/ T 细胞受体 (TCR) αβ 耗竭

纳入标准：

• 与三线性骨髓衰竭相关的获得性和遗传性骨髓衰竭病症

  • 获得性再生障碍性贫血

    1. 必须符合严重或非常严重的再生障碍性贫血 (AA) 的标准，定义如下：

       我。骨髓活检显示总体细胞结构 <25% 或骨髓活检根据病理学报告年龄总体细胞减少，任何两种造血谱系（骨髓、红细胞或巨核细胞）减少

       二. 此外，必须满足以下2条：

       1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 500/µL（严重）或 < 200/µL（非常严重）。 可以使用当前的 ANC 或粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 开始前的最后一次 ANC。
       2. 血小板 < 30,000/µL 或输血依赖
       3. 网织红细胞绝对计数 < 40,000/µL

       三. 对遗传性骨髓衰竭情况的负面评估（见下文）

       四.不得伴有骨髓增生异常综合征的诊断

    2. 符合其他资格标准的患者可以接受研究治疗作为初始治疗方法，前提是有符合条件的无关或错配相关（“haplo”）供体可用
    3. 先前接受过免疫抑制治疗的患者如果在免疫抑制治疗开始后至少 12 周内根据治疗临床医生的判断患有难治性或复发性疾病，则符合条件。 先前符合严重再生障碍性贫血血液学标准的复发患者在复发时不必符合这些严重再生障碍性贫血血液学标准才有资格进行移植。

  • 阵发性睡眠性血红蛋白尿

    1. 患者必须接受检测（例如。 流式细胞仪显示细胞缺乏分化簇 55 (CD55) 或分化簇 59 (CD59) 表达，表明 PNH 克隆在大于 10% 的外周血红细胞和/或粒细胞中，以及血管内的临床或实验室证据溶血，例如：

       我。乳酸脱氢酶 (LDH) 升高

       二. 低至无血清结合珠蛋白

       三.血红蛋白尿

       四.网织红细胞增多症

       v. 证明异常补体激活的研究

    2. 具有小阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 克隆、无溶血证据且符合上述定义的严重或非常严重 AA 标准的患者将被归类为获得性 AA 以进行治疗分层。

  • 范可尼贫血

    1. 要符合资格，患者必须满足以下标准：

       我。必须有 BM 失败的证据，定义为骨髓活检除外周血细胞减少外还显示细胞结构 <25%

       二.必须进行染色体断裂（压力）测试，证明对丝裂霉素 C (MMC) 或二环氧丁烷 (DEB) 引起的 DNA 损伤的敏感性增加

       三.强烈建议通过致病突变或互补组研究的基因测序来确定 Fanconi 贫血亚型的特定测试，但不是必需的。

  • 先天性角化不良和相关的端粒疾病

    1. 要符合资格，患者必须满足以下标准：

       我。必须有 BM 失败的证据，定义为骨髓活检除外周血细胞减少外还显示细胞结构 <25%

       二.必须在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的设施进行淋巴细胞端粒长度分析，证明端粒 <1%ile 适合年龄

       三.强烈建议进行特定基因测序测试以确定致病基因突变，但不是必需的。

  • Shwachman-Diamond 综合症

    1. 要符合资格，患者必须满足以下标准：

       我。必须进行基因检测以确认 Shwachman-Bodian-Diamond 综合征 (SBDS) 基因突变和/或 Shwachman-Diamond 综合征的典型临床特征，包括胰腺功能不全、肌肉骨骼异常和内分泌病

       二.必须发生三系 BM 失败，包括 BM 细胞结构 < 25%。

    2. 符合上述 Shwachman-Diamond 综合征标准的患者将有资格接受预处理方案 #1，根据先天性角化不良方案进行全身照射 (TBI) 和环磷酰胺给药

• 与主要单系衰竭相关的遗传性骨髓衰竭情况

  • 严重的先天性中性粒细胞减少症

    1. 要符合资格，患者必须符合以下标准：

    我。在 G-CSF 治疗之前基线 ANC < 500/µL

二.需要每周超过 3 剂的慢性 G-CSF 治疗，以维持 ANC > 1000/µL

三. 进行基因检测，证明已知会导致严重先天性中性粒细胞减少症的基因发生突变和/或对中性粒细胞减少症的自身免疫原因进行阴性检测，或 BM 活检表明骨髓谱系停滞在中性粒细胞前体阶段。

四.与中性粒细胞减少相关的严重细菌或真菌感染史，包括但不限于肺炎、骨髓炎、乳突炎或菌血症。 如果没有感染史，则必须有其他证据表明慢性 G-CSF 治疗导致的毒性，包括骨质减少、脾肿大或孤立的细胞遗传学异常。

• 孤立的红细胞生成障碍：

  1. 包括但不限于： i. Diamond-Blackfan 贫血 (DBA) ii. 先天性红细胞生成不良性贫血 (CDA) iii. 先天性铁粒幼细胞性贫血 (CSA) 2. 资格标准包括： i.慢性红细胞 (RBC) 输血依赖，最低频率为每 8 周一次 ii. BM 抽吸和活检显示选择性红细胞发育不全或红细胞生成异常 iii. 对于 DBA 患者，必须至少有一项皮质类固醇治疗试验失败 iv。 已排除低生产性贫血的获得性病毒和自身免疫原因 v. 推荐但不要求进行特定的基因检测以试图确定致病突变

  o 先天性血小板减少综合征

  1. 包括但不限于由 MPL 基因突变引起的先天性无巨核细胞性血小板减少症患者 2. 资格标准包括： i.血小板输注依赖性，最低输注频率为每 8 周一次 ii. iii. 已排除继发性血小板减少症的感染性、自身免疫性和其他原因。 iv. 需要对 MPL 基因进行基因测序。 建议但不要求对家族性血小板减少症的原因进行额外的基因检测

• 器官功能状态

  • 肾脏：血清肌酐 <1.5 倍年龄正常上限
  • 肝脏：转氨酶 <= 正常上限的 5 倍。 胆红素 <2.0 mg/dL，（除非由于吉尔伯特病或已知的溶血性贫血而升高）。
  • 心脏：缩短分数 >= 27%
  • 肺部：扩散能力 (DLCO) >= 50% 预计年龄足够大以符合肺功能测试 (PFT) 的患者或年轻患者没有基线氧气需求。
  • Lansky 或 Karnofsky 性能 >= 60

• 传染病标准

  • 没有活跃的、未经治疗的感染
  • 可能有细菌感染的患者必须接受适当的抗菌治疗并证明治疗反应
  • 可能患有真菌感染的患者必须接受过至少 2 周的适当抗真菌抗生素治疗并且没有症状。
  • 症状与活动性病毒感染一致的患者将被推迟，直到病毒症状消失。 有巨细胞病毒 (CMV)、Epstein-Barr 病毒 (EBV) 或其他已知病毒血症证据的患者必须在开始研究治疗之前接受适当的治疗以清除病毒血症。
• 如果 >= 18 岁，则由父母/监护人签署同意书或能够给予同意

排除标准：

• 不符合疾病、器官或感染标准的患者。
• 临床诊断为骨髓增生异常综合征 (MDS) 的患者，定义为骨髓增生异常和经典细胞遗传学病变（例如 7 号单体、8 号三体），伴或不伴原始细胞过多。
• 没有合适的密切匹配的人类白细胞抗原 (HLA) 无关或相关半相合匹配供体的患者。 具有合适的完全匹配的相关供体的患者也不符合条件。
• 怀孕的女性。 所有有生育能力的女性都必须进行阴性妊娠试验。

捐助者的选择和资格：

• 捐赠者选择将遵守美国食品和药物管理局联邦法规的第 21 条联邦法规 (CFR 1271)

供体测试：

• 无关捐赠者符合国家骨髓捐赠计划捐赠标准
• 对于部分匹配的相关供体，费城儿童医院 (CHOP) 的骨髓移植 (BMT) 标准程序适用于确定供体资格，包括供体筛查和相关传染病病原体和疾病的检测。 捐赠者收集计划已获得 FACT 认证。
• 对于部分匹配的相关供体，如果受试者具有经基因证实的 iBMF 综合征，则必须对相关供体进行这种疾病的评估并且测试必须为阴性
• 根据 21 CFR 第 1271 部分，将根据现行的血液和骨髓移植计划实践标准对捐献者进行传染病检测。 审查捐赠者的医疗记录和病史，以确认捐赠者没有感染风险因素，并且符合 21 CFR 127 定义的捐赠者资格标准。

捐赠者匹配

• HLA-A、-B、-C、DRB1 和 DQB1 位点的高分辨率 HLA 分型
• 无关捐赠者
• 供体必须是 ≥ 8/10 HLA 位点的抗原和等位基因匹配
• 在有 2 个错配的供体中，只允许一个涉及 HLA-A、-B 或 -DRB1 的错配
• 捐赠者和收集中心愿意接受动员和单采术
• 部分匹配的相关捐助者
• 相关供体必须≥ 5/10 但 < 10/10 HLA 匹配
• 捐赠者必须愿意接受 G-CSF 动员和干细胞单采术。