PSCT неродственного и частично совместимого родственного донора с истощением αβ Т-клеточного рецептора (TCR) для пациентов с BMF

Критерии включения:

• Приобретенные и наследственные состояния недостаточности костного мозга, связанные с трилинейной недостаточностью костного мозга

  • Приобретенная апластическая анемия

    1. Должен соответствовать критериям тяжелой или очень тяжелой апластической анемии (АА), определяемым следующим образом:

       я. Биопсия костного мозга, демонстрирующая клеточность <25% в целом, или биопсия костного мозга, которая в целом гипоцеллюлярна для возраста согласно отчету о патологии со снижением любых двух гемопоэтических ростков (миелоидных, эритроидных или мегакариоцитарных)

       II. Кроме того, должны быть выполнены 2 из следующих условий:

       1. абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 500/мкл (тяжелая форма) или < 200/мкл (очень тяжелая форма). Можно использовать текущий ANC или последний ANC перед началом гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF).
       2. тромбоциты < 30 000/мкл или трансфузионная зависимость
       3. абсолютное количество ретикулоцитов < 40 000/мкл

       III. Отрицательная оценка наследственной недостаточности костного мозга (см. ниже)

       IV. Не должно быть сопутствующего диагноза миелодиспластического синдрома

    2. Пациенты, отвечающие другим критериям приемлемости, могут получать исследуемую терапию в качестве начального подхода к лечению при условии наличия подходящего неродственного или несовпадающего родственного («гапло») донора.
    3. Пациенты, ранее получавшие иммуносупрессивную терапию, будут иметь право на участие, если у них имеется рефрактерное или рецидивирующее заболевание, определяемое в соответствии с заключением лечащего врача, по крайней мере через 12 недель после начала иммуносупрессивной терапии. Пациенты с рецидивом, которые ранее соответствовали гематологическим критериям тяжелой апластической анемии, не должны соответствовать этим гематологическим критериям тяжелой апластической анемии во время рецидива, чтобы иметь право на трансплантацию.

  • Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

    1. Пациенты должны пройти обследование (т. Проточная цитометрия, демонстрирующая клетки с отсутствием экспрессии кластера дифференцировки 55 (CD55) или кластера дифференцировки 59 (CD59), демонстрирующая клон ПНГ более чем в 10% эритроцитов и/или гранулоцитов периферической крови, наряду с клиническими или лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиз, например:

       я. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

       II. Низкий или отсутствующий сывороточный гаптоглобин

       III. Гемоглобинурия

       IV. ретикулоцитоз

       v. Исследования, демонстрирующие аберрантную активацию комплемента

    2. Пациенты с небольшими клонами пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ), без признаков гемолиза и отвечающие критериям тяжелой или очень тяжелой АА, как определено выше, будут классифицированы как приобретенные АА для стратификации лечения.

  • Анемия Фанкони

    1. Чтобы иметь право, пациенты должны соответствовать следующим критериям:

       я. Должны быть доказательства недостаточности костного мозга, определяемые как биопсия костного мозга, демонстрирующая клеточность <25% в дополнение к цитопении периферической крови.

       II. Должен быть проведен тест на разрыв хромосом (стресс), демонстрирующий повышенную чувствительность к повреждению ДНК, вызванному митомицином С (MMC) или диэпоксибутаном (DEB).

       III. Настоятельно рекомендуется, хотя и не требуется, специальное тестирование для определения подтипа анемии Фанкони посредством генетического секвенирования причинных мутаций или групповых исследований комплементации.

  • Врожденный дискератоз и связанные с ним нарушения теломер

    1. Чтобы иметь право, пациенты должны соответствовать следующим критериям:

       я. Должны быть доказательства недостаточности костного мозга, определяемые как биопсия костного мозга, демонстрирующая клеточность <25% в дополнение к цитопении периферической крови.

       II. Должен быть проведен анализ длины теломер лимфоцитов в учреждении, сертифицированном для улучшения клинической лаборатории (CLIA), демонстрирующий теломеры <1% ile для возраста

       III. Настоятельно рекомендуется, хотя и не является обязательным, специфическое тестирование последовательности генов для определения причинной генетической мутации.

  • Синдром Швахмана-Даймонда

    1. Чтобы иметь право, пациенты должны соответствовать следующим критериям:

       я. Необходимо пройти генетическое тестирование, подтверждающее мутацию в гене синдрома Швахмана-Бодиана-Даймонда (SBDS) и/или классические клинические признаки синдрома Швахмана-Даймонда, включая недостаточность поджелудочной железы, скелетно-мышечные аномалии и эндокринопатии.

       II. Должна развиться трехлинейная недостаточность костного мозга, включая клеточность костного мозга <25%.

    2. Пациенты, отвечающие вышеуказанным критериям синдрома Швахмана-Даймонда, будут иметь право на режим кондиционирования № 1 с дозированием общего облучения тела (ТОТ) и циклофосфамида в соответствии со режимом врожденного дискератоза.

• Наследственные состояния недостаточности костного мозга, связанные с преобладающей недостаточностью одного генеза

  • Тяжелая врожденная нейтропения

    1. Чтобы соответствовать критериям, пациенты должны соответствовать следующим критериям:

    я. Иметь базовый уровень ANC < 500/мкл до терапии G-CSF

II. Требуется хроническая терапия Г-КСФ более 3 доз в неделю, чтобы поддерживать АЧН > 1000/мкл.

III. Пройти генетическое тестирование, демонстрирующее мутацию (мутации) в гене, который, как известно, вызывает тяжелую врожденную нейтропению, и / или иметь отрицательный результат тестирования на аутоиммунные причины нейтропении или биопсию костного мозга, демонстрирующую остановку миелоидного ростка на стадии предшественника нейтрофилов.

IV. История тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, связанной с нейтропенией, включая, помимо прочего, пневмонию, остеомиелит, мастоидит или бактериемию. При отсутствии инфекции в анамнезе должны иметься доказательства токсичности вследствие хронической терапии Г-КСФ, включая остеопению, спленомегалию или изолированные цитогенетические аномалии.

• Изолированные нарушения эритропоэза:

  1. Включает, но не ограничивается: i. Анемия Даймонда-Блэкфана (АДБ) ii. Врожденная дизеритропоэтическая анемия (ВДА) iii. Врожденная сидеробластная анемия (CSA) 2. Критерии приемлемости включают: i. Хроническая трансфузионная зависимость эритроцитов (эритроцитов), с минимальной частотой каждые 8 ​​недель ii. Аспират костного мозга и биопсия, демонстрирующие селективную эритроидную гипоплазию или дизэритропоэз iii. Для пациентов с АДБ должно быть неэффективно по крайней мере одно терапевтическое испытание с кортикостероидами iv. Были исключены приобретенные вирусные и аутоиммунные причины гипопродуктивной анемии. v. Рекомендуется, но не требуется специальное генетическое тестирование для определения причинной мутации.

  o Синдромы врожденной тромбоцитопении

  1. Включает, но не ограничивается, пациентов с врожденной амегакариоцитарной тромбоцитопенией, вызванной мутациями в гене MPL. 2. Критерии приемлемости включают: i. Зависимость от переливания тромбоцитов с минимальной частотой переливаний каждые 8 ​​недель ii. Исключены инфекционные, аутоиммунные и другие причины вторичной тромбоцитопении. iii. Требуется генетическое секвенирование гена MPL. iv. Дополнительное генетическое тестирование на причины семейной тромбоцитопении рекомендуется, но не требуется.

• Функциональный статус органов

  • Почки: креатинин сыворотки <1,5x верхней границы возрастной нормы
  • Печень: трансаминазы <= 5-кратный верхний предел нормы. Билирубин <2,0 мг/дл (за исключением случаев повышения из-за болезни Жильбера или известной гемолитической анемии).
  • Сердечная: фракция укорочения >= 27%
  • Легочная система: диффузионная способность (DLCO) >= 50% от ожидаемой у пациентов достаточно старшего возраста, чтобы выполнить тесты функции легких (PFT), или отсутствие базовой потребности в кислороде у более молодых пациентов.
  • Производительность Лански или Карновски >= 60

• Критерии инфекционного заболевания

  • Нет активных, невылеченных инфекций
  • Пациенты с вероятными бактериальными инфекциями должны получать соответствующую антибактериальную терапию и демонстрировать ответ на терапию.
  • Пациенты с вероятными грибковыми инфекциями должны получать соответствующие противогрибковые антибиотики не менее 2 недель и не иметь симптомов.
  • Пациенты с симптомами, характерными для активной вирусной инфекции, будут отстранены от лечения до исчезновения вирусных симптомов. Пациенты с признаками цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) или другой известной виремии должны получить соответствующую терапию для устранения виремии до начала исследуемой терапии.
• Подписанное согласие родителя/опекуна или способность дать согласие, если >= 18 лет

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не соответствуют критериям заболевания, органа или инфекции.
• Пациенты с клиническим диагнозом миелодиспластического синдрома (МДС), определяемого сочетанием дисплазии костного мозга и классического цитогенетического поражения (моносомия 7, трисомия 8, например), с избытком бластов или без них.
• Пациенты, у которых нет подходящего близкого человеческому лейкоцитарному антигену (HLA) неродственного или родственного гаплоидентичного совместимого донора. Пациенты с подходящим полностью совместимым родственным донором также не подходят.
• Беременные женщины. Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность.

Выбор донора и соответствие требованиям:

• Отбор доноров должен соответствовать 21 Своду федеральных правил (CFR 1271) Свода федеральных правил Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Донорское тестирование:

• Неродственный донор соответствует критериям Национальной программы донорства костного мозга для донорства
• Для частично совместимых родственных доноров применяются стандартные процедуры Детской больницы Филадельфии (CHOP) по пересадке костного мозга (ТКМ) для определения пригодности донора, включая скрининг донора и тестирование на соответствующие возбудители инфекционных заболеваний и заболевания. Программа сбора доноров аккредитована FACT.
• Для частично совместимых родственных доноров, если у субъекта есть генетически подтвержденный синдром iBMF, родственный донор должен быть оценен на наличие этого заболевания, и тестирование должно быть отрицательным.
• Тестирование донора на инфекционные заболевания будет проводиться в соответствии с действующими стандартами практики программы трансплантации крови и костного мозга в соответствии с 21 CFR Part 1271. Медицинские записи и анамнез донора проверяются, чтобы подтвердить, что донор свободен от инфекционных факторов риска и соответствует критериям приемлемости донора, как определено в 21 CFR 127.

Сопоставление доноров

• Типирование HLA с высоким разрешением по локусам HLA-A, -B, -C, DRB1 и DQB1
• Неродственный донор
• Донор должен соответствовать антигену и аллелю в ≥ 8/10 локусов HLA.
• У донора с двумя несовпадениями допускается только одно несовпадение с участием HLA-A, -B или -DRB1.
• Донор и центр сбора готовы пройти мобилизацию и аферез
• Частично совместимый родственный донор
• Родственный донор должен быть ≥ 5/10, но < 10/10 HLA-совместимым
• Донор должен быть готов пройти мобилизацию Г-КСФ и аферез стволовых клеток.