PSCT da donatore correlato non correlato e parzialmente compatibile con deplezione αβ del recettore delle cellule T (TCR) per i pazienti con BMF

Criterio di inclusione:

• Condizioni di fallimento del midollo osseo acquisite ed ereditarie associate a fallimento del midollo osseo trilineare

  • Anemia aplastica acquisita

    1. Deve soddisfare i criteri per l'anemia aplastica (AA) grave o molto grave, definita da:

       io. Biopsia del midollo osseo che dimostra una cellularità complessiva <25% o biopsia del midollo osseo che è complessivamente ipocellulare per età in base al rapporto patologico con riduzioni in due linee ematopoietiche qualsiasi (mieloide, eritroide o megacariocita)

       ii. Inoltre, devono essere soddisfatti 2 dei seguenti requisiti:

       1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/µL (grave) o < 200/µL (molto grave). È possibile utilizzare l'ANC attuale o l'ultimo ANC prima dell'inizio del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
       2. piastrine < 30.000/µL o dipendenza da trasfusioni
       3. conta assoluta dei reticolociti < 40.000/µL

       iii. Valutazione negativa per condizioni di insufficienza midollare ereditaria (vedi sotto)

       iv. Non deve avere una diagnosi di accompagnamento della sindrome mielodisplastica

    2. I pazienti che soddisfano altri criteri di ammissibilità possono ricevere la terapia in studio come approccio terapeutico iniziale, a condizione che sia disponibile un donatore idoneo non correlato o non corrispondente ("haplo")
    3. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia di immunosoppressione saranno idonei se presentano una malattia refrattaria o recidivante definita secondo il giudizio del medico curante, almeno 12 settimane dopo l'inizio della terapia di immunosoppressione. I pazienti con recidiva che in precedenza soddisfacevano i criteri ematologici per l'anemia aplastica grave non devono soddisfare questi criteri ematologici per l'anemia aplastica grave al momento della recidiva per essere idonei al trapianto.

  • Emoglobinuria parossistica notturna

    1. I pazienti devono sottoporsi a test (ad es. Citometria a flusso che dimostra l'assenza di espressione del cluster di differenziazione 55 (CD55) o del cluster di differenziazione 59 (CD59) che dimostra un clone EPN in più del 10% dei globuli rossi del sangue periferico e/o dei granulociti, insieme a prove cliniche o di laboratorio di emolisi, come:

       io. Elevata lattato deidrogenasi (LDH)

       ii. Aptoglobina sierica da bassa a assente

       iii. Emoglobinuria

       iv. Reticolocitosi

       v. Studi che dimostrano l'attivazione aberrante del complemento

    2. I pazienti che hanno piccoli cloni di emoglobinuria parossistica notturna (PNH), nessuna evidenza di emolisi e soddisfano i criteri per AA grave o molto grave come definito sopra, saranno classificati come AA acquisiti per la stratificazione del trattamento.

  • Anemia di Fanconi

    1. Per essere ammessi, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

       io. Deve avere evidenza di insufficienza BM, definita come una biopsia del midollo osseo che dimostri una cellularità <25% in aggiunta alle citopenie del sangue periferico

       ii. Deve essere eseguito un test di rottura cromosomica (stress) che dimostri una maggiore sensibilità al danno al DNA causato dalla mitomicina C (MMC) o dal diepossibutano (DEB)

       iii. Sono fortemente raccomandati, sebbene non richiesti, test specifici per definire il sottotipo di anemia di Fanconi attraverso il sequenziamento genetico per mutazioni causali o studi di gruppo di complementazione.

  • Discheratosi congenita e relativi disturbi telomerici

    1. Per essere ammessi, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

       io. Deve avere evidenza di insufficienza BM, definita come una biopsia del midollo osseo che dimostri una cellularità <25% in aggiunta alle citopenie del sangue periferico

       ii. Deve essere eseguita l'analisi della lunghezza dei telomeri dei linfociti presso una struttura certificata CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), che dimostri telomeri <1%ile per età

       iii. Il test di sequenziamento genico specifico per definire la mutazione genetica causativa è fortemente raccomandato, sebbene non richiesto.

  • Sindrome di Shwachman-Diamond

    1. Per essere ammessi, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

       io. Deve avere un test genetico che confermi una mutazione nel gene della sindrome di Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) e/o le caratteristiche cliniche classiche della sindrome di Shwachman-Diamond, tra cui insufficienza pancreatica, anomalie muscoloscheletriche ed endocrinopatie

       ii. Deve aver sviluppato un fallimento del midollo osseo trilineare, inclusa la cellularità del midollo osseo <25%.

    2. I pazienti che soddisfano i criteri di cui sopra per la sindrome di Shwachman-Diamond saranno idonei per il regime di condizionamento n. 1 con dosaggio di Total Body Irradiation (TBI) e ciclofosfamide secondo il regime di discheratosi congenita

• Condizioni ereditarie di fallimento del midollo osseo associate a fallimento di lignaggio singolo predominante

  • Neutropenia congenita grave

    1. Per essere idonei, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

    io. Avere un ANC basale <500/µL prima della terapia con G-CSF

ii. Richiedere una terapia cronica con G-CSF superiore a 3 dosi a settimana per mantenere un ANC > 1000/µL

iii. Sottoporsi a test genetici che dimostrino mutazioni in un gene noto per causare grave neutropenia congenita e/o test negativi per cause autoimmuni di neutropenia o biopsia BM che dimostri l'arresto della linea mieloide allo stadio del precursore dei neutrofili.

iv. Storia di grave infezione batterica o fungina associata a neutropenia, incluse, ma non limitate a, polmonite, osteomielite, mastoidite o batteriemia. Se non c'è storia di infezione, deve altrimenti avere evidenza di tossicità dovuta alla terapia cronica con G-CSF, inclusa osteopenia, splenomegalia o anomalie citogenetiche isolate.

• Disturbi isolati dell'eritropoiesi:

  1. Include, ma non limitato a: i. Anemia di Diamond-Blackfan (DBA) ii. Anemia diseritropoietica congenita (CDA) iii. Anemia sideroblastica congenita (CSA) 2. I criteri di ammissibilità includono: i. Dipendenza cronica da trasfusione di globuli rossi (RBC), con frequenza minima ogni 8 settimane ii. Aspirato e biopsia del midollo osseo che dimostrano ipoplasia eritroide selettiva o diseritropoiesi iii. Per i pazienti con DBA, deve aver fallito almeno uno studio terapeutico con corticosteroidi iv. Le cause acquisite virali e autoimmuni di anemia ipoproduttiva sono state escluse v. Test genetici specifici che tentano di definire la mutazione causale sono raccomandati ma non richiesti

  o Sindromi trombocitopeniche congenite

  1. Include, ma non è limitato a, pazienti con trombocitopenia amegacariocitica congenita causata da mutazioni nel gene MPL 2. I criteri di ammissibilità includono: i. Dipendenza da trasfusioni piastriniche con una frequenza minima di trasfusioni ogni 8 settimane ii. Sono state escluse cause infettive, autoimmuni e altre cause di trombocitopenia secondaria iii. È richiesto il sequenziamento genetico del gene MPL iv. Ulteriori test genetici per le cause di trombocitopenia familiare sono raccomandati ma non richiesti

• Stato della funzione dell'organo

  • Renale: creatinina sierica <1,5 volte il limite superiore del normale per l'età
  • Epatico: Transaminasi <= 5 volte il limite superiore della norma. Bilirubina <2,0 mg/dL, (a meno che l'aumento non sia dovuto alla malattia di Gilbert o ad anemia emolitica nota).
  • Cardiaco: frazione di accorciamento >= 27%
  • Polmonare: capacità di diffusione (DLCO) >= 50% del predetto in pazienti sufficientemente anziani da soddisfare i test di funzionalità polmonare (PFT) o nessuna richiesta di ossigeno al basale per i pazienti più giovani.
  • Rendimento di Lansky o Karnofsky >= 60

• Criteri di malattia infettiva

  • Nessuna infezione attiva e non trattata
  • I pazienti con probabili infezioni batteriche devono ricevere un'appropriata terapia antibatterica e dimostrare una risposta terapeutica
  • I pazienti con probabili infezioni fungine devono aver ricevuto almeno 2 settimane di antibiotici antimicotici appropriati ed essere asintomatici.
  • I pazienti con sintomi coerenti con un'infezione virale attiva saranno rinviati fino alla risoluzione dei sintomi virali. I pazienti con evidenza di citomegalovirus (CMV), virus di Epstein-Barr (EBV) o altra viremia nota devono ricevere una terapia appropriata per eliminare la viremia prima di iniziare la terapia in studio.
• Consenso firmato dal genitore/tutore o in grado di dare il consenso se >= 18 anni

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non soddisfano i criteri di malattia, organo o infezione.
• Pazienti con diagnosi clinica di sindrome mielodisplastica (MDS) definita dalla combinazione di displasia del midollo osseo e lesione citogenetica classica (monosomia 7, trisomia 8 es.), con o senza blasti in eccesso.
• Pazienti per i quali non è disponibile un donatore compatibile con antigene leucocitario umano (HLA) compatibile non correlato o correlato aploidentico. Anche i pazienti con donatore correlato completamente compatibile idoneo non sono idonei.
• Femmine gravide. Tutte le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.

Selezione e ammissibilità dei donatori:

• La selezione dei donatori sarà conforme al 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) del Code of Federal Regulations della Food and Drug Administration degli Stati Uniti

Test del donatore:

• Il donatore non imparentato soddisfa i criteri per la donazione del National Marrow Donor Program
• Per i donatori correlati parzialmente compatibili, si applicano le procedure standard per il trapianto di midollo osseo (BMT) del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) per determinare l'idoneità del donatore, inclusi lo screening del donatore e il test per gli agenti e le malattie trasmissibili pertinenti. Il programma di raccolta dei donatori è accreditato FACT.
• Per i donatori correlati parzialmente compatibili, se il soggetto ha la sindrome iBMF geneticamente confermata, il donatore correlato deve essere valutato per questo disturbo e il test deve essere negativo
• I test per le malattie infettive del donatore saranno conformi agli attuali standard di pratica del programma di trapianto di sangue e midollo come da 21 CFR Part 1271. Le cartelle cliniche e la storia del donatore vengono esaminate per confermare che il donatore è privo di fattori di rischio infettivi e soddisfa i criteri di ammissibilità del donatore come definito da 21 CFR 127.

Corrispondenza dei donatori

• Tipizzazione HLA ad alta risoluzione nei loci HLA-A, -B, -C, DRB1 e DQB1
• Donatore indipendente
• Il donatore deve essere un antigene e un allele corrispondenti a ≥ 8/10 HLA Loci
• In un donatore con 2 mismatch, sarà consentito un solo mismatch che coinvolga HLA-A, -B o -DRB1
• Donatore e centro di raccolta disposto a sottoporsi a mobilizzazione e aferesi
• Donatore correlato parzialmente compatibile
• Il donatore correlato deve avere una corrispondenza HLA ≥ 5/10 ma < 10/10
• Il donatore deve essere disposto a sottoporsi alla mobilizzazione del G-CSF e all'aferesi delle cellule staminali.