Nicht verwandte und teilweise übereinstimmende verwandte Spender-PSCT mit T-Zell-Rezeptor (TCR) αβ-Depletion für Patienten mit BMF

Einschlusskriterien:

• Erworbene und vererbte Knochenmarkversagenszustände im Zusammenhang mit trilinearem Knochenmarkversagen

  • Erworbene aplastische Anämie

    1. Muss die Kriterien für schwere oder sehr schwere aplastische Anämie (AA) erfüllen, definiert durch:

       ich. Knochenmarkbiopsie, die eine Zellularität von <25 % insgesamt zeigt, oder Knochenmarkbiopsie, die insgesamt hypozellulär ist für das Alter nach pathologischem Bericht mit Reduktionen in zwei beliebigen hämatopoetischen Linien (myeloid, erythroid oder Megakaryozyten)

       ii. Außerdem müssen 2 der folgenden Punkte erfüllt sein:

       1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/µL (schwer) oder < 200/µL (sehr schwer). Aktuelle ANC oder letzte ANC vor Beginn der Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) kann verwendet werden.
       2. Blutplättchen < 30.000/µL oder Transfusionsabhängigkeit
       3. absolute Retikulozytenzahl < 40.000/µL

       iii. Negative Bewertung für angeborene Knochenmarkversagenszustände (siehe unten)

       iv. Darf keine begleitende Diagnose des myelodysplastischen Syndroms haben

    2. Patienten, die andere Eignungskriterien erfüllen, können die Studientherapie als anfänglichen Behandlungsansatz erhalten, vorausgesetzt, ein geeigneter nicht verwandter oder nicht übereinstimmender verwandter („Haplo“)-Spender ist verfügbar
    3. Patienten, die zuvor eine Immunsuppressionstherapie erhalten haben, kommen in Frage, wenn sie mindestens 12 Wochen nach Beginn der Immunsuppressionstherapie eine refraktäre oder rezidivierende Erkrankung haben, die gemäß dem Ermessen des behandelnden Arztes definiert ist. Rückfallpatienten, die zuvor die hämatologischen Kriterien für eine schwere aplastische Anämie erfüllt haben, müssen diese hämatologischen Kriterien für eine schwere aplastische Anämie zum Zeitpunkt des Rückfalls nicht erfüllen, um für eine Transplantation in Frage zu kommen.

  • Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

    1. Patienten müssen getestet werden (z. Durchflusszytometrie, die Zellen mit fehlender Expression von Differenzierungscluster 55 (CD55) oder Differenzierungscluster 59 (CD59) zeigt, die einen PNH-Klon in mehr als 10 % der roten Blutkörperchen und/oder Granulozyten des peripheren Bluts zeigen, zusammen mit klinischen oder Labornachweisen für intravaskuläre Hämolyse, wie zum Beispiel:

       ich. Erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH)

       ii. Niedriges bis fehlendes Serumhaptoglobin

       iii. Hämoglobinurie

       iv. Retikulozytose

       v. Studien, die eine abweichende Komplementaktivierung belegen

    2. Patienten mit kleinen Klonen einer paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), ohne Anzeichen einer Hämolyse und die Kriterien für schwere oder sehr schwere AA wie oben definiert erfüllen, werden für die Behandlungsstratifizierung als erworbene AA klassifiziert.

  • Fanconi-Anämie

    1. Um förderfähig zu sein, müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

       ich. Muss Beweise für ein BM-Versagen haben, definiert als eine Knochenmarkbiopsie, die zusätzlich zu peripheren Blutzytopenien eine Zellularität von <25% zeigt

       ii. Muss Chromosomenbruch (Stress)-Tests durchgeführt haben, die eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber DNA-Schäden zeigen, die durch Mitomycin C (MMC) oder Diepoxybutan (DEB) verursacht werden

       iii. Spezifische Tests zur Definition des Subtyps der Fanconi-Anämie durch genetische Sequenzierung für ursächliche Mutationen oder Komplementationsgruppenstudien werden dringend empfohlen, sind jedoch nicht erforderlich.

  • Dyskeratosis Congenita und verwandte Telomerstörungen

    1. Um förderfähig zu sein, müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

       ich. Muss Beweise für ein BM-Versagen haben, definiert als eine Knochenmarkbiopsie, die zusätzlich zu peripheren Blutzytopenien eine Zellularität von <25% zeigt

       ii. Muss eine Lymphozyten-Telomerlängenanalyse in einer CLIA-zertifizierten Einrichtung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) durchführen lassen, die Telomere <1 Perzentile für das Alter nachweist

       iii. Spezifische Gensequenzierungstests zur Bestimmung der ursächlichen genetischen Mutation werden dringend empfohlen, sind jedoch nicht erforderlich.

  • Shwachman-Diamond-Syndrom

    1. Um förderfähig zu sein, müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

       ich. Muss einen Gentest haben, der eine Mutation im Gen des Shwachman-Bodian-Diamond-Syndroms (SBDS) und/oder klassische klinische Merkmale des Shwachman-Diamond-Syndroms bestätigt, einschließlich Pankreasinsuffizienz, muskuloskelettalen Anomalien und Endokrinopathien

       ii. Muss ein Trilineage-BM-Versagen entwickelt haben, einschließlich BM-Zellularität < 25%.

    2. Patienten, die die oben genannten Kriterien für das Shwachman-Diamond-Syndrom erfüllen, kommen für das Konditionierungsschema Nr. 1 mit der Dosierung von Ganzkörperbestrahlung (TBI) und Cyclophosphamid gemäß dem Schema der Dyskeratosis congenita infrage

• Vererbte Knochenmarkversagenszustände im Zusammenhang mit vorherrschendem Einzellinienversagen

  • Schwere angeborene Neutropenie

    1. Um förderfähig zu sein, müssen Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

    ich. Haben Sie vor der G-CSF-Therapie eine Ausgangs-ANC < 500/µL

ii. Erfordern eine chronische G-CSF-Therapie mit mehr als 3 Dosen pro Woche, um eine ANC > 1000/µl aufrechtzuerhalten

iii. Haben Sie Gentests, die Mutationen in einem Gen zeigen, von denen bekannt ist, dass sie schwere angeborene Neutropenie verursachen, und / oder haben Sie negative Tests auf Autoimmunursachen von Neutropenie oder BM-Biopsie, die einen Stillstand der myeloischen Abstammung im Neutrophilen-Vorläuferstadium zeigen.

iv. Vorgeschichte einer schweren bakteriellen oder Pilzinfektion im Zusammenhang mit Neutropenie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenentzündung, Osteomyelitis, Mastoiditis oder Bakteriämie. Wenn keine Infektionsanamnese besteht, müssen ansonsten Anzeichen einer Toxizität aufgrund einer chronischen G-CSF-Therapie vorliegen, einschließlich Osteopenie, Splenomegalie oder isolierte zytogenetische Anomalien.

• Isolierte Störungen der Erythropoese:

  1. Umfasst, ist aber nicht beschränkt auf: i. Diamond-Blackfan-Anämie (DBA) ii. Angeborene dyserythropoetische Anämie (CDA) iii. Angeborene sideroblastische Anämie (CSA) 2. Zu den Auswahlkriterien gehören: i. Chronische Transfusionsabhängigkeit roter Blutkörperchen (RBC), mit einer Mindesthäufigkeit von alle 8 Wochen ii. BM-Aspirat und -Biopsie mit Nachweis einer selektiven erythroiden Hypoplasie oder Dyserythropoese iii. Bei Patienten mit DBA muss mindestens ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden fehlgeschlagen sein iv. Erworbene virale und autoimmune Ursachen der hypoproduktiven Anämie wurden ausgeschlossen. v. Spezifische Gentests zur Bestimmung der ursächlichen Mutation werden empfohlen, sind jedoch nicht erforderlich

  o Angeborene Thrombozytopenie-Syndrome

  1. Umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Patienten mit kongenitaler amegakaryozytischer Thrombozytopenie, die durch Mutationen im MPL-Gen verursacht wird. 2. Zu den Zulassungskriterien gehören: i. Thrombozytentransfusionsabhängigkeit mit einer Mindesttransfusionshäufigkeit von alle 8 Wochen ii. Infektiöse, autoimmune und andere Ursachen einer sekundären Thrombozytopenie wurden ausgeschlossen iii. Eine genetische Sequenzierung des MPL-Gens ist erforderlich. iv. Zusätzliche Gentests auf Ursachen der familiären Thrombozytopenie werden empfohlen, sind aber nicht erforderlich

• Organfunktionsstatus

  • Nieren: Serumkreatinin < 1,5x altersbedingte Obergrenze
  • Leber: Transaminasen <= 5x Obergrenze des Normalwertes. Bilirubin < 2,0 mg/dl, (sofern keine Erhöhung aufgrund von Gilbert-Krankheit oder bekannter hämolytischer Anämie).
  • Herz: Verkürzungsanteil >= 27 %
  • Pulmonal: Diffusionskapazität (DLCO) >= 50 % vorhergesagt bei Patienten, die alt genug sind, um den Lungenfunktionstests (PFTs) zu entsprechen, oder kein Ausgangssauerstoffbedarf für jüngere Patienten.
  • Lansky- oder Karnofsky-Leistung >= 60

• Kriterien für Infektionskrankheiten

  • Keine aktiven, unbehandelten Infektionen
  • Patienten mit wahrscheinlicher bakterieller Infektion müssen eine angemessene antibakterielle Therapie erhalten und ein Ansprechen auf die Therapie zeigen
  • Patienten mit wahrscheinlicher Pilzinfektion müssen mindestens 2 Wochen lang geeignete antimykotische Antibiotika erhalten haben und asymptomatisch sein.
  • Patienten mit Symptomen, die einer aktiven Virusinfektion entsprechen, werden zurückgestellt, bis die Virussymptome abgeklungen sind. Patienten mit Anzeichen von Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) oder einer anderen bekannten Virämie müssen vor Beginn der Studientherapie eine geeignete Therapie erhalten, um die Virämie zu beseitigen.
• Unterschriebene Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten oder in der Lage, die Zustimmung zu erteilen, wenn >= 18 Jahre

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die Krankheits-, Organ- oder Infektionskriterien nicht erfüllen.
• Patienten mit einer klinischen Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS), definiert durch eine Kombination aus Knochenmarkdysplasie und klassischer zytogenetischer Läsion (z. B. Monosomie 7, Trisomie 8), mit oder ohne übermäßige Blasten.
• Patienten, für die kein geeigneter, eng mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmender, nicht verwandter oder verwandter, haploidentischer, übereinstimmender Spender verfügbar ist. Patienten mit einem geeigneten, vollständig übereinstimmenden verwandten Spender sind ebenfalls nicht teilnahmeberechtigt.
• Schwangere Weibchen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Spenderauswahl und Förderfähigkeit:

• Die Spenderauswahl entspricht 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) des Code of Federal Regulations der U.S. Food and Drug Administration

Spendertest:

• Unabhängiger Spender erfüllt die Kriterien des National Marrow Donor Program für eine Spende
• Für teilweise übereinstimmende verwandte Spender gelten die Standardverfahren für Knochenmarktransplantationen (BMT) des Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) zur Bestimmung der Spendereignung, einschließlich Spenderscreening und Tests auf relevante übertragbare Krankheitserreger und Krankheiten. Das Spendersammelprogramm ist FACT-akkreditiert.
• Bei teilweise übereinstimmenden verwandten Spendern muss, wenn das Subjekt ein genetisch bestätigtes iBMF-Syndrom hat, der verwandte Spender auf diese Störung untersucht werden und der Test muss negativ sein
• Tests auf Infektionskrankheiten des Spenders werden gemäß den aktuellen Praxisstandards des Blut- und Knochenmarktransplantationsprogramms gemäß 21 CFR Teil 1271 durchgeführt. Die medizinischen Aufzeichnungen und die Krankengeschichte des Spenders werden überprüft, um zu bestätigen, dass der Spender frei von infektiösen Risikofaktoren ist und die Kriterien für die Spendereignung gemäß 21 CFR 127 erfüllt.

Spenderabgleich

• Hochauflösende HLA-Typisierung an HLA-A-, -B-, -C-, DRB1- und DQB1-Loci
• Nicht verwandter Spender
• Der Spender muss eine Antigen- und Allelübereinstimmung bei ≥ 8/10 HLA-Loci sein
• Bei einem Spender mit 2 Nichtübereinstimmungen ist nur eine Nichtübereinstimmung mit HLA-A, -B oder -DRB1 zulässig
• Spender- und Entnahmezentrum, das bereit ist, sich einer Mobilisierung und Apherese zu unterziehen
• Teilweise übereinstimmender verwandter Spender
• Verwandter Spender muss ≥ 5/10, aber < 10/10 HLA-Match sein
• Der Spender muss bereit sein, sich einer G-CSF-Mobilisierung und einer Stammzellapherese zu unterziehen.