PSCT de donante no relacionado y parcialmente compatible con agotamiento de αβ del receptor de células T (TCR) para pacientes con BMF

Criterios de inclusión:

• Condiciones de insuficiencia de la médula ósea adquiridas y hereditarias asociadas con la insuficiencia trilineal de la médula ósea

  • Anemia aplásica adquirida

    1. Debe cumplir con los criterios de anemia aplásica (AA) grave o muy grave, definidos por:

       i. Biopsia de médula ósea que demuestra celularidad de <25 % en general o biopsia de médula ósea que es hipocelular en general para la edad según el informe patológico con reducciones en cualquiera de los dos linajes hematopoyéticos (mieloide, eritroide o megacariocito)

       ii. Además, se deben cumplir 2 de los siguientes:

       1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/µL (grave) o < 200/µL (muy grave). Se puede utilizar el ANC actual o el último ANC antes del inicio del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
       2. plaquetas < 30.000/µL o dependencia transfusional
       3. recuento absoluto de reticulocitos < 40 000/µL

       iii. Evaluación negativa para condiciones hereditarias de insuficiencia de la médula ósea (ver más abajo)

       IV. No debe tener un diagnóstico acompañante de síndrome mielodisplásico

    2. Los pacientes que cumplan con otros criterios de elegibilidad pueden recibir la terapia del estudio como enfoque de tratamiento inicial, siempre que esté disponible un donante elegible no emparentado o emparentado ("haplo")
    3. Los pacientes que hayan recibido terapia inmunosupresora previa serán elegibles si tienen enfermedad refractaria o recidivante definida según el criterio del médico tratante, al menos 12 semanas después del inicio de la terapia inmunosupresora. Los pacientes en recaída que previamente cumplieron con los criterios hematológicos de anemia aplásica grave no tienen que cumplir con estos criterios hematológicos de anemia aplásica grave en el momento de la recaída para ser elegibles para el trasplante.

  • Hemoglobinuria paroxística nocturna

    1. Los pacientes deben someterse a pruebas (p. Citometría de flujo que demuestra células con expresión ausente del grupo de diferenciación 55 (CD55) o del grupo de diferenciación 59 (CD59) que demuestra un clon de PNH en más del 10% de los glóbulos rojos y/o granulocitos de sangre periférica, junto con evidencia clínica o de laboratorio de hemólisis, tales como:

       i. Lactato deshidrogenasa elevada (LDH)

       ii. Haptoglobina sérica baja o ausente

       iii. Hemoglobinuria

       IV. reticulocitosis

       v. Estudios que demuestran activación aberrante del complemento

    2. Los pacientes que tienen clones pequeños de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), sin evidencia de hemólisis y que cumplen los criterios de AA grave o muy grave como se definió anteriormente, se clasificarán como AA adquirida para la estratificación del tratamiento.

  • Anemia de Fanconi

    1. Para ser elegible, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

       i. Debe tener evidencia de falla de BM, definida como una biopsia de médula ósea que demuestre celularidad de <25% además de citopenias en sangre periférica

       ii. Debe realizarse una prueba de rotura cromosómica (estrés) que demuestre una mayor sensibilidad al daño del ADN causado por la mitomicina C (MMC) o el diepoxibutano (DEB)

       iii. Se recomienda encarecidamente, aunque no es obligatorio, realizar pruebas específicas para definir el subtipo de anemia de Fanconi a través de secuenciación genética para mutaciones causales o estudios de grupos de complementación.

  • Disqueratosis congénita y trastornos relacionados de los telómeros

    1. Para ser elegible, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

       i. Debe tener evidencia de falla de BM, definida como una biopsia de médula ósea que demuestre celularidad de <25% además de citopenias en sangre periférica

       ii. Debe realizarse un análisis de la longitud de los telómeros de linfocitos en un centro certificado por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA, por sus siglas en inglés), que demuestre telómeros <1 percentil para la edad

       iii. Se recomienda encarecidamente, aunque no es obligatorio, realizar pruebas específicas de secuenciación de genes para definir la mutación genética causante.

  • Síndrome de Shwachman-Diamond

    1. Para ser elegible, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

       i. Debe tener pruebas genéticas que confirmen una mutación en el gen del síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) y/o características clínicas clásicas del síndrome de Shwachman-Diamond, que incluyen insuficiencia pancreática, anomalías musculoesqueléticas y endocrinopatías.

       ii. Debe haber desarrollado falla de BM trilinaje, incluida la celularidad de BM <25%.

    2. Los pacientes que cumplan con los criterios anteriores para el síndrome de Shwachman-Diamond serán elegibles para el régimen de acondicionamiento n.º 1 con dosificación de irradiación corporal total (TBI) y ciclofosfamida de acuerdo con el régimen de disqueratosis congénita

• Afecciones hereditarias de insuficiencia de la médula ósea asociadas con insuficiencia de linaje único predominante

  • Neutropenia Congénita Severa

    1. Para ser elegible, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios:

    i. Tener un ANC inicial < 500/µL antes de la terapia con G-CSF

ii. Requiere terapia crónica con G-CSF mayor a 3 dosis por semana para mantener un ANC > 1000/µL

iii. Tener pruebas genéticas que demuestren mutaciones en un gen que se sabe que causa neutropenia congénita grave y/o tener pruebas negativas para causas autoinmunes de neutropenia o biopsia de MO que demuestre la detención del linaje mieloide en la etapa de precursor de neutrófilos.

IV. Antecedentes de infección bacteriana o fúngica grave asociada con neutropenia, incluidas, entre otras, neumonía, osteomielitis, mastoiditis o bacteriemia. Si no hay antecedentes de infección, debe tener evidencia de toxicidad debido a la terapia crónica con G-CSF, que incluye osteopenia, esplenomegalia o anomalías citogenéticas aisladas.

• Trastornos aislados de la eritropoyesis:

  1. Incluye, pero no se limita a: i. Anemia de Diamond-Blackfan (DBA) ii. Anemia diseritropoyética congénita (CDA) iii. Anemia sideroblástica congénita (CSA) 2. Los criterios de elegibilidad incluyen: i. Dependencia crónica de transfusiones de glóbulos rojos (RBC), con una frecuencia mínima de cada 8 semanas ii. Aspirado de MO y biopsia que demuestre hipoplasia eritroide selectiva o diseritropoyesis iii. Para pacientes con DBA, debe haber fallado al menos un ensayo terapéutico con corticosteroides iv. Se han excluido las causas virales y autoinmunes adquiridas de anemia hipoproductiva v. Se recomiendan pruebas genéticas específicas para intentar definir la mutación causante, pero no son obligatorias.

  o Síndromes de trombocitopenia congénita

  1. Incluye, pero no se limita a, pacientes con trombocitopenia amegacariocítica congénita causada por mutaciones en el gen MPL 2. Los criterios de elegibilidad incluyen: i. Dependencia de transfusiones de plaquetas con una frecuencia transfusional mínima de cada 8 semanas ii. Se han excluido las causas infecciosas, autoinmunes y otras de trombocitopenia secundaria. iii. Se requiere la secuenciación genética del gen MPL iv. Se recomiendan pruebas genéticas adicionales para las causas de la trombocitopenia familiar, pero no son obligatorias.

• Estado de la función del órgano

  • Renal: creatinina sérica <1,5 veces el límite superior normal para la edad
  • Hepático: Transaminasas <= 5x límite superior de lo normal. Bilirrubina <2.0 mg/dL, (a menos que la elevación se deba a enfermedad de Gilbert o anemia hemolítica conocida).
  • Cardíaco: fracción de acortamiento >= 27%
  • Pulmonar: capacidad de difusión (DLCO) >= 50 % del valor teórico en pacientes con edad suficiente para cumplir con las pruebas de función pulmonar (PFT) o sin requerimiento de oxígeno inicial para pacientes más jóvenes.
  • Rendimiento de Lansky o Karnofsky >= 60

• Criterios de enfermedades infecciosas

  • Sin infecciones activas no tratadas
  • Los pacientes con probables infecciones bacterianas deben recibir la terapia antibacteriana adecuada y demostrar una respuesta a la terapia.
  • Los pacientes con probables infecciones fúngicas deben haber recibido al menos 2 semanas de antibióticos antifúngicos apropiados y estar asintomáticos.
  • Los pacientes con síntomas consistentes con una infección viral activa serán diferidos hasta que se resuelvan los síntomas virales. Los pacientes con evidencia de citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV) u otra viremia conocida deben recibir la terapia adecuada para eliminar la viremia antes de iniciar la terapia del estudio.
• Consentimiento firmado por el padre/tutor o capaz de dar consentimiento si tiene >= 18 años

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no cumplan criterios de enfermedad, órgano o infecciosos.
• Pacientes con diagnóstico clínico de síndrome mielodisplásico (SMD) definido por la combinación de displasia de la médula ósea y lesión citogenética clásica (Monosomia 7, Trisomía 8, por ejemplo), con o sin exceso de blastos.
• Pacientes que no tengan un donante compatible compatible haploidéntico relacionado o no relacionado compatible con antígeno leucocitario humano (HLA) compatible disponible. Los pacientes con un donante emparentado totalmente compatible adecuado tampoco son elegibles.
• Hembras embarazadas. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa.

Selección y elegibilidad de donantes:

• La selección de donantes cumplirá con el Código 21 de Regulaciones Federales (CFR 1271) del Código de Regulaciones Federales de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU.

Pruebas de donantes:

• El donante no emparentado cumple con los criterios del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea para la donación
• Para los donantes emparentados parcialmente compatibles, se aplican los procedimientos estándar de trasplante de médula ósea (BMT) del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) para determinar la elegibilidad del donante, incluida la evaluación del donante y las pruebas para detectar enfermedades y agentes de enfermedades transmisibles relevantes. El programa de recolección de donantes está acreditado por FACT.
• Para donantes relacionados parcialmente compatibles, si el sujeto tiene síndrome iBMF confirmado genéticamente, se debe evaluar al donante relacionado para detectar este trastorno y las pruebas deben ser negativas.
• Las pruebas de enfermedades infecciosas del donante se realizarán según los Estándares de práctica actuales del Programa de trasplante de sangre y médula según 21 CFR Parte 1271. Los registros médicos y el historial del donante se revisan para confirmar que el donante está libre de factores de riesgo infecciosos y cumple con los criterios de elegibilidad del donante según lo definido por 21 CFR 127.

Coincidencia de donantes

• Tipificación HLA de alta resolución en los loci HLA-A, -B, -C, DRB1 y DQB1
• Donante no emparentado
• El donante debe ser compatible con antígeno y alelo en ≥ 8/10 HLA Loci
• En donante con 2 desajustes, solo se permitirá un desajuste que involucre HLA-A, -B o -DRB1
• Donante y centro de acopio dispuesto a movilización y aféresis
• Donante emparentado parcialmente compatible
• El donante emparentado debe ser ≥ 5/10 pero < 10/10 compatible con HLA
• El donante debe estar dispuesto a someterse a movilización de G-CSF y aféresis de células madre.