Orelaterad och delvis matchad relaterad donator PSCT med T-cellreceptor (TCR) αβ-utarmning för patienter med BMF

Inklusionskriterier:

• Förvärvad och ärvd benmärgssvikt associerade med trilinjär benmärgssvikt

  • Förvärvad aplastisk anemi

    1. Måste uppfylla kriterierna för svår eller mycket svår aplastisk anemi (AA), definierad av:

       i. Benmärgsbiopsi som visar en cellularitet på <25 % totalt eller benmärgsbiopsi som är totalt hypocellulär för ålder enligt patologirapport med minskningar av två valfria hematopoetiska linjer (myeloid, erytroid eller megakaryocyt)

       ii. Dessutom måste 2 av följande uppfyllas:

       1. absolut neutrofilantal (ANC) < 500/µL (svår) eller < 200/µL (mycket allvarlig). Aktuell ANC eller sista ANC före start av Granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) kan användas.
       2. trombocyter < 30 000/µL eller transfusionsberoende
       3. absolut retikulocytantal < 40 000/µL

       iii. Negativ utvärdering för ärftliga benmärgssvikttillstånd (se nedan)

       iv. Får inte ha åtföljande diagnos av myelodysplastiskt syndrom

    2. Patienter som uppfyller andra behörighetskriterier kan få studieterapi som den initiala behandlingsmetoden förutsatt att en berättigad icke-relaterad eller felaktigt relaterad ("haplo") donator är tillgänglig
    3. Patienter som tidigare har fått immunsuppressionsterapi kommer att vara berättigade om de har refraktär eller återfallande sjukdom definierad enligt behandlande läkares bedömning, minst 12 veckor efter påbörjad immunsuppressionsterapi. Återfallspatienter som tidigare uppfyllt hematologiska kriterier för svår aplastisk anemi behöver inte uppfylla dessa hematologiska kriterier för svår aplastisk anemi vid tidpunkten för återfall för att vara berättigade till transplantation.

  • Paroxysmal nattlig hemoglobinuri

    1. Patienter måste genomgå testning (t. Flödescytometri som visar celler med frånvarande kluster av differentiering 55 (CD55) eller kluster av differentiering 59 (CD59) uttryck som visar en PNH-klon i mer än 10 % av perifera röda blodkroppar och/eller granulocyter, tillsammans med kliniska eller laboratoriebevis på intravaskulär hemolys, såsom:

       i. Förhöjt laktatdehydrogenas (LDH)

       ii. Lågt till frånvarande serumhaptoglobin

       iii. Hemoglobinuri

       iv. Retikulocytos

       v. Studier som visar avvikande komplementaktivering

    2. Patienter som har små paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) kloner, inga tecken på hemolys och uppfyller kriterierna för svår eller mycket svår AA enligt definitionen ovan, kommer att klassificeras som förvärvad AA för behandlingsstratifiering.

  • Fanconi anemi

    1. För att vara berättigad måste patienter uppfylla följande kriterier:

       i. Måste ha bevis för BM-svikt, definierad som en benmärgsbiopsi som visar cellularitet på <25 % utöver perifera blodcytopenier

       ii. Måste ha kromosombrottstest (stress) som visar ökad känslighet för DNA-skador orsakade av mitomycin C (MMC) eller diepoxibutan (DEB)

       iii. Specifik testning för att definiera subtypen av Fanconi-anemi genom genetisk sekvensering för orsakande mutationer eller komplementgruppsstudier rekommenderas starkt, dock inte nödvändigt.

  • Dyseratosis Congenita och relaterade telomersjukdomar

    1. För att vara berättigad måste patienter uppfylla följande kriterier:

       i. Måste ha bevis för BM-svikt, definierad som en benmärgsbiopsi som visar cellularitet på <25 % utöver perifera blodcytopenier

       ii. Måste ha lymfocyttelomerlängdsanalys utförd på en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierad anläggning, som visar telomerer <1%ile för ålder

       iii. Specifik gensekvenseringstestning för att definiera den orsakande genetiska mutationen rekommenderas starkt, även om det inte krävs.

  • Shwachman-Diamond Syndrome

    1. För att vara berättigad måste patienter uppfylla följande kriterier:

       i. Måste ha genetiska tester som bekräftar en mutation i genen Shwachman-Bodian-Diamond syndrom (SBDS) och/eller klassiska kliniska kännetecken för Shwachman-Diamonds syndrom, inklusive pankreasinsufficiens, muskuloskeletala anomalier och endokrinopatier

       ii. Måste ha utvecklat trilineage BM-fel, inklusive BM-cellularitet < 25 %.

    2. Patienter som uppfyller ovanstående kriterier för Shwachman-Diamonds syndrom kommer att vara berättigade till konditioneringsregim #1 med dosering av Total Body Bestrålning (TBI) och cyklofosfamid enligt dyseratosis congenita-regimen

• Tillstånd med ärvt benmärgsfel associerade med övervägande misslyckande i singel härstamning

  • Svår medfödd neutropeni

    1. För att vara berättigade måste patienter uppfylla följande kriterier:

    i. Ha en baseline ANC < 500/µL före G-CSF-behandling

ii. Kräv kronisk G-CSF-behandling mer än 3 doser per vecka för att bibehålla en ANC > 1000/µL

iii. Genomför genetiska tester som visar mutation(er) i en gen som är känd för att orsaka allvarlig medfödd neutropeni och/eller har negativa tester för autoimmuna orsaker till neutropeni eller BM-biopsi som visar myeloidhärstamning vid neutrofilprekursorstadiet.

iv. Historik med allvarlig bakteriell eller svampinfektion associerad med neutropeni, inklusive, men inte begränsat till, lunginflammation, osteomyelit, mastoidit eller bakteriemi. Om ingen infektionshistoria, måste annars ha tecken på toxicitet på grund av kronisk G-CSF-terapi, inklusive osteopeni, splenomegali eller isolerade cytogenetiska abnormiteter.

• Isolerade störningar av erytropoes:

  1. Inkluderar, men inte begränsat till: i. Diamond-Blackfan Anemia (DBA) ii. Medfödd dyserytropoetisk anemi (CDA) iii. Medfödd sideroblastisk anemi (CSA) 2. Behörighetskriterier inkluderar: i. Kroniska röda blodkroppar (RBC) Transfusionsberoende, med minsta frekvens var 8:e vecka ii. BM-aspirat och biopsi som visar selektiv erytroidhypoplasi eller dyserytropoes iii. För patienter med DBA, måste ha misslyckats i minst en terapeutisk prövning med kortikosteroider iv. Förvärvade virala och autoimmuna orsaker till hypoproduktiv anemi har uteslutits v. Specifik genetisk testning som försöker definiera den orsakande mutationen rekommenderas men krävs inte

  o Medfödda trombocytopenisyndrom

  1. Inkluderar, men är inte begränsat till, patienter med medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni orsakad av mutationer i MPL-genen. 2. Behörighetskriterier inkluderar: i. Trombocyttransfusionsberoende med en minsta transfusionsfrekvens på var 8:e vecka ii. Infektiösa, autoimmuna och andra orsaker till sekundär trombocytopeni har uteslutits iii. Genetisk sekvensering av MPL-genen krävs iv. Ytterligare genetisk testning för orsaker till familjär trombocytopeni rekommenderas men krävs inte

• Organfunktionsstatus

  • Njure: Serumkreatinin <1,5x övre normalgräns för ålder
  • Lever: Transaminaser <= 5x övre normalgräns. Bilirubin <2,0 mg/dL, (såvida inte förhöjning beror på Gilberts sjukdom eller känd hemolytisk anemi).
  • Hjärtat: förkortande fraktion >= 27 %
  • Pulmonell: Diffuserande kapacitet (DLCO) >= 50 % förutspådd hos patienter som är tillräckligt gamla för att följa pulmonell funktionstestning (PFT) eller inget baslinjebehov av syre för yngre patienter.
  • Lansky eller Karnofsky prestanda >= 60

• Kriterier för infektionssjukdomar

  • Inga aktiva, obehandlade infektioner
  • Patienter med troliga bakterieinfektioner måste få lämplig antibakteriell terapi och visa terapisvar
  • Patienter med sannolika svampinfektioner måste ha haft minst 2 veckor med lämplig anti-svamp antibiotika och vara asymtomatiska.
  • Patienter med symtom som överensstämmer med aktiv virusinfektion kommer att skjutas upp tills virussymtomen försvinner. Patienter med tecken på cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) eller annan känd viremi måste få lämplig behandling för att eliminera viremi innan studieterapi påbörjas.
• Undertecknat samtycke av förälder/vårdnadshavare eller kunna ge samtycke om >= 18 år

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte uppfyller kriterierna för sjukdom, organ eller infektion.
• Patienter med en klinisk diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) definierat av en kombination av benmärgsdysplasi och klassisk cytogenetisk lesion (t.ex. Monosomi 7, Trisomi 8), med eller utan överskott av blaster.
• Patienter som inte har någon lämplig, nära humant leukocytantigen (HLA)-matchad orelaterad eller besläktad haploidentisk matchad donator tillgänglig. Patienter med lämplig fullständigt matchad relaterad donator är inte heller behöriga.
• Gravida honor. Alla kvinnor i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest.

Donatorval och berättigande:

• Valet av givare kommer att följa 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) i U.S. Food and Drug Administrations Code of Federal Regulations

Donatortestning:

• Onärstående donator uppfyller National Marrow Donor Programs kriterier för donation
• För delvis matchade relaterade donatorer gäller standardprocedurer för benmärgstransplantation (BMT) på Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) för att fastställa donatorns berättigande, inklusive donatorscreening och testning av relevanta smittsamma sjukdomar och sjukdomar. Donatorinsamlingsprogrammet är FACT-ackrediterat.
• För delvis matchade relaterade donatorer, om patienten har genetiskt bekräftat iBMF-syndrom, måste relaterade donator utvärderas för denna störning och testningen måste vara negativ
• Testning av infektionssjukdomar av givare kommer att ske enligt gällande standarder för blod- och märgtransplantationsprogram enligt 21 CFR Part 1271. Donators medicinska journaler och historia granskas för att bekräfta att donatorn är fri från smittsamma riskfaktorer och uppfyller kriterierna för donatorkvalificering enligt 21 CFR 127.

Donatormatchning

• Högupplöst HLA-typning vid HLA-A, -B, -C, DRB1 och DQB1 loci
• Onärstående givare
• Donatorn måste vara en antigen- och allelmatchning vid ≥ 8/10 HLA Loci
• Hos givare med 2 felmatchningar kommer endast en felmatchning som involverar HLA-A, -B eller -DRB1 att tillåtas
• Givare och insamlingscentral villig att genomgå mobilisering och aferes
• Delvis matchad relaterad givare
• Relaterad donator måste vara ≥ 5/10 men < 10/10 HLA-matchning
• Givaren måste vara villig att genomgå G-CSF-mobilisering och stamcellsaferes.