Ikke-relateret og delvist matchet relateret donor PSCT med T-cellereceptor (TCR) αβ-depletering for patienter med BMF

Inklusionskriterier:

• Erhvervet og nedarvet knoglemarvssvigt Tilstande forbundet med trilineær knoglemarvssvigt

  • Erhvervet aplastisk anæmi

    1. Skal opfylde kriterierne for svær eller meget svær aplastisk anæmi (AA), defineret af:

       jeg. Knoglemarvsbiopsi, der demonstrerer cellularitet på <25 % samlet, eller knoglemarvsbiopsi, der generelt er hypocellulær for alder efter patologisk rapport med reduktioner i to vilkårlige hæmatopoietiske afstamninger (myeloid, erythroid eller megakaryocyt)

       ii. Derudover skal 2 af følgende være opfyldt:

       1. absolut neutrofiltal (ANC) < 500/µL (alvorlig) eller < 200/µL (meget alvorlig). Aktuel ANC eller sidste ANC før start af Granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) kan anvendes.
       2. blodplader < 30.000/µL eller transfusionsafhængighed
       3. absolut retikulocyttal < 40.000/µL

       iii. Negativ evaluering for arvelige knoglemarvssvigttilstande (se nedenfor)

       iv. Må ikke have ledsagende diagnose af myelodysplastisk syndrom

    2. Patienter, der opfylder andre berettigelseskriterier, kan modtage undersøgelsesterapi som den indledende behandlingstilgang, forudsat at en kvalificeret, ikke-relateret eller mismatchet relateret ("haplo") donor er tilgængelig
    3. Patienter, der tidligere har modtaget immunsuppressionsbehandling, vil være berettigede, hvis de har refraktær eller recidiverende sygdom defineret i henhold til behandlende klinikers vurdering, mindst 12 uger efter påbegyndelse af immunsuppressionsterapi. Recidiverende patienter, som tidligere opfyldte hæmatologiske kriterier for svær aplastisk anæmi, behøver ikke at opfylde disse hæmatologiske kriterier for svær aplastisk anæmi på tidspunktet for tilbagefald for at være berettiget til transplantation.

  • Paroksysmal natlig hæmoglobinuri

    1. Patienter skal have testet (f. Flowcytometri, der demonstrerer celler med fraværende cluster of differentiation 55 (CD55) eller cluster of differentiation 59 (CD59) ekspression, der viser en PNH-klon i mere end 10 % af perifere røde blodlegemer og/eller granulocytter sammen med kliniske eller laboratoriebeviser for intravaskulær hæmolyse, såsom:

       jeg. Forhøjet laktatdehydrogenase (LDH)

       ii. Lavt til fraværende serumhaptoglobin

       iii. Hæmoglobinuri

       iv. Retikulocytose

       v. Undersøgelser, der viser afvigende komplementaktivering

    2. Patienter, der har små paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) kloner, ingen tegn på hæmolyse og opfylder kriterierne for svær eller meget svær AA som defineret ovenfor, vil blive klassificeret som erhvervet AA for behandlingsstratificering.

  • Fanconi Anæmi

    1. For at være berettiget skal patienter opfylde følgende kriterier:

       jeg. Skal have bevis for BM-svigt, defineret som en knoglemarvsbiopsi, der viser cellularitet på <25 % ud over perifere blodcytopenier

       ii. Skal have udført kromosombrud (stress) test, der viser øget følsomhed over for DNA-skader forårsaget af mitomycin C (MMC) eller diepoxybutan (DEB)

       iii. Specifik testning for at definere undertypen af ​​Fanconi Anæmi gennem genetisk sekventering for forårsagende mutationer eller komplementeringsgruppeundersøgelser anbefales kraftigt, men ikke påkrævet.

  • Dyskeratosis Congenita og relaterede telomere lidelser

    1. For at være berettiget skal patienter opfylde følgende kriterier:

       jeg. Skal have bevis for BM-svigt, defineret som en knoglemarvsbiopsi, der viser cellularitet på <25 % ud over perifere blodcytopenier

       ii. Lymfocyttelomerlængdeanalyse skal udføres på en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret facilitet, der viser telomerer <1%ile for alder

       iii. Specifik gensekventeringstestning for at definere den forårsagende genetiske mutation anbefales kraftigt, men ikke påkrævet.

  • Shwachman-diamant syndrom

    1. For at være berettiget skal patienter opfylde følgende kriterier:

       jeg. Skal have genetisk testning, der bekræfter en mutation i Shwachman-Bodian-Diamond syndrom (SBDS) genet og/eller klassiske kliniske træk ved Shwachman-Diamond Syndrome, herunder bugspytkirtelinsufficiens, muskuloskeletale anomalier og endokrinopatier

       ii. Skal have udviklet trilineage BM-svigt, inklusive BM-cellularitet < 25 %.

    2. Patienter, der opfylder ovenstående kriterier for Shwachman-Diamond syndrom, vil være berettiget til konditioneringsregime #1 med dosering af total kropsbestråling (TBI) og cyclophosphamid i henhold til dyseratosis congenita-regimet

• Nedarvede knoglemarvssvigtstilstande forbundet med dominerende enkeltslægtssvigt

  • Svær medfødt neutropeni

    1. For at være berettiget skal patienter opfylde følgende kriterier:

    jeg. Hav en baseline ANC < 500/µL før G-CSF-behandling

ii. Kræver kronisk G-CSF-behandling mere end 3 doser om ugen for at opretholde en ANC > 1000/µL

iii. Få genetisk testning, der viser mutation(er) i et gen, der vides at forårsage alvorlig medfødt neutropeni og/eller har negativ testning for autoimmune årsager til neutropeni eller BM-biopsi, der viser myeloid afstamning standsning på neutrofil precursorstadiet.

iv. Anamnese med alvorlig bakteriel eller svampeinfektion forbundet med neutropeni, herunder, men ikke begrænset til, lungebetændelse, osteomyelitis, mastoiditis eller bakteriæmi. Hvis ingen infektionshistorie, skal ellers have tegn på toksicitet på grund af kronisk G-CSF-terapi, herunder osteopeni, splenomegali eller isolerede cytogenetiske abnormiteter.

• Isolerede sygdomme i erytropoiese:

  1. Omfatter, men ikke begrænset til: i. Diamond-Blackfan Anæmi (DBA) ii. Medfødt dyserytropoietisk anæmi (CDA) iii. Medfødt sideroblastisk anæmi (CSA) 2. Berettigelseskriterier omfatter: i. Kroniske røde blodlegemer (RBC) Transfusionsafhængighed, med minimumsfrekvens hver 8. uge ii. BM-aspirat og biopsi, der viser selektiv erythroid hypoplasi eller dyserythropoiese iii. For patienter med DBA, skal have bestået mindst ét ​​terapeutisk forsøg med kortikosteroider iv. Erhvervede virale og autoimmune årsager til hypoproduktiv anæmi er blevet udelukket v. Specifik genetisk testning, der forsøger at definere den forårsagende mutation, anbefales, men ikke påkrævet

  o Medfødte trombocytopeni syndromer

  1. Omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni forårsaget af mutationer i MPL-genet 2. Kvalifikationskriterier omfatter: i. Trombocyttransfusionsafhængighed med en minimumstransfusionsfrekvens på hver 8. uge ii. Infektiøse, autoimmune og andre årsager til sekundær trombocytopeni er blevet udelukket iii. Genetisk sekventering af MPL-genet er påkrævet iv. Yderligere genetisk testning for årsager til familiær trombocytopeni anbefales, men er ikke påkrævet

• Organfunktionsstatus

  • Nyre: Serumkreatinin <1,5x øvre grænse for normal alder
  • Lever: Transaminaser <= 5x øvre normalgrænse. Bilirubin <2,0 mg/dL, (medmindre stigning skyldes Gilberts sygdom eller kendt hæmolytisk anæmi).
  • Hjerte: afkortende fraktion >= 27 %
  • Pulmonal: Diffuserende kapacitet (DLCO) >= 50 % forudsagt hos patienter, der er gamle nok til at overholde pulmonal funktionstest (PFT'er) eller intet baseline-iltbehov for yngre patienter.
  • Lansky eller Karnofsky præstation >= 60

• Kriterier for infektionssygdomme

  • Ingen aktive, ubehandlede infektioner
  • Patienter med sandsynlige bakterielle infektioner skal modtage passende antibakteriel terapi og demonstrere terapirespons
  • Patienter med sandsynlige svampeinfektioner skal have haft mindst 2 ugers passende anti-svampe antibiotika og være asymptomatiske.
  • Patienter med symptomer, der stemmer overens med aktiv virusinfektion, vil blive udsat, indtil virussymptomerne forsvinder. Patienter med tegn på cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) eller anden kendt viræmi skal modtage passende behandling for at fjerne viræmi før påbegyndelse af studieterapi.
• Underskrevet samtykke af forælder/værge eller i stand til at give samtykke, hvis >= 18 år

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke opfylder sygdoms-, organ- eller infektionskriterier.
• Patienter med en klinisk diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) defineret ved kombination af knoglemarvsdysplasi og klassisk cytogenetisk læsion (Monosomy 7, Trisomi 8 f.eks.), med eller uden overskydende blaster.
• Patienter uden en egnet tæt humant leukocytantigen (HLA)-matchet urelateret eller relateret haploidentisk matchet donor tilgængelig. Patienter med passende fuldt matchet relateret donor er heller ikke kvalificerede.
• Drægtige hunner. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest.

Donorvalg og berettigelse:

• Donorudvælgelse vil overholde 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) i U.S. Food and Drug Administrations Code of Federal Regulations

Donortest:

• Ikke-beslægtet donor opfylder National Marrow Donor Programs kriterier for donation
• For delvist matchede relaterede donorer gælder standardprocedurer for knoglemarvstransplantation (BMT) fra Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) til at bestemme donorberettigelse, herunder donorscreening og testning for relevante smitsomme sygdomsagenser og sygdomme. Donorindsamlingsprogrammet er FACT-akkrediteret.
• For delvist matchede relaterede donorer, hvis forsøgspersonen har genetisk bekræftet iBMF-syndrom, skal den beslægtede donor evalueres for denne lidelse, og testning skal være negativ
• Testning af infektionssygdomme af donor vil være i henhold til de nuværende standarder for blod- og marvtransplantationsprogram i henhold til 21 CFR Part 1271. Donorjournaler og historie gennemgås for at bekræfte, at donoren er fri for infektiøse risikofaktorer og opfylder donorkriterierne som defineret i 21 CFR 127.

Donor matching

• HLA-typning i høj opløsning ved HLA-A, -B, -C, DRB1 og DQB1 loci
• Ubeslægtet donor
• Donor skal være et antigen- og allelmatch ved ≥ 8/10 HLA Loci
• Hos donorer med 2 uoverensstemmelser vil kun én uoverensstemmelse, der involverer HLA-A, -B eller -DRB1, være tilladt
• Donor og indsamlingscenter villige til at gennemgå mobilisering og aferese
• Delvist matchet relateret donor
• Relateret donor skal være ≥ 5/10, men < 10/10 HLA-match
• Donor skal være villig til at gennemgå G-CSF-mobilisering og stamcelleaferese.