PSCT de donneur apparenté non apparenté et partiellement apparié avec déplétion αβ du récepteur des cellules T (TCR) pour les patients atteints de BMF

Critère d'intégration:

• Conditions d'insuffisance médullaire acquise et héréditaire associées à une insuffisance médullaire trilinéaire

  • Anémie aplasique acquise

    1. Doit répondre aux critères d'anémie aplasique (AA) sévère ou très sévère, définis par :

       je. Biopsie de la moelle osseuse démontrant une cellularité globale < 25 % ou biopsie de la moelle osseuse qui est globalement hypocellulaire pour l'âge par rapport de pathologie avec des réductions dans deux lignées hématopoïétiques (myéloïde, érythroïde ou mégacaryocyte)

       ii. De plus, 2 des conditions suivantes doivent être remplies :

       1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 500/µL (sévère) ou < 200/µL (très sévère). L'ANC actuel ou le dernier ANC avant le début du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) peut être utilisé.
       2. plaquettes < 30 000/µL ou dépendance transfusionnelle
       3. nombre absolu de réticulocytes < 40 000/µL

       iii. Évaluation négative des conditions d'insuffisance médullaire héréditaire (voir ci-dessous)

       iv. Ne doit pas être accompagné d'un diagnostic de syndrome myélodysplasique

    2. Les patients répondant à d'autres critères d'éligibilité peuvent recevoir la thérapie à l'étude comme approche de traitement initiale à condition qu'un donneur éligible non apparenté ou non apparenté ("haplo") soit disponible
    3. Les patients qui ont déjà reçu un traitement immunosuppresseur seront éligibles s'ils ont une maladie réfractaire ou en rechute définie selon le jugement du clinicien traitant, au moins 12 semaines après le début du traitement immunosuppresseur. Les patients en rechute qui répondaient auparavant aux critères hématologiques d'anémie aplasique sévère n'ont pas à répondre à ces critères hématologiques d'anémie aplasique sévère au moment de la rechute pour être éligibles à une greffe.

  • Hémoglobinurie paroxystique nocturne

    1. Les patients doivent subir des tests (par ex. Cytométrie en flux démontrant des cellules sans expression du groupe de différenciation 55 (CD55) ou du groupe de différenciation 59 (CD59) démontrant un clone HPN dans plus de 10 % des globules rouges et/ou des granulocytes du sang périphérique, ainsi que des preuves cliniques ou de laboratoire de hémolyse, comme :

       je. Lactate déshydrogénase élevée (LDH)

       ii. Haptoglobine sérique faible à absente

       iii. Hémoglobinurie

       iv. Réticulocytose

       v. Études démontrant une activation aberrante du complément

    2. Les patients qui présentent de petits clones d'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), aucun signe d'hémolyse et qui répondent aux critères d'AA sévère ou très sévère tels que définis ci-dessus, seront classés comme AA acquis pour la stratification du traitement.

  • Anémie de Fanconi

    1. Pour être éligibles, les patients doivent répondre aux critères suivants :

       je. Doit avoir des preuves d'échec du BM, défini comme une biopsie de la moelle osseuse démontrant une cellularité <25% en plus des cytopénies du sang périphérique

       ii. Doit subir des tests de rupture chromosomique (stress) démontrant une sensibilité accrue aux dommages à l'ADN causés par la mitomycine C (MMC) ou le diépoxybutane (DEB)

       iii. Des tests spécifiques pour définir le sous-type d'anémie de Fanconi par séquençage génétique pour les mutations causales ou des études de groupe de complémentation sont fortement recommandés, mais pas obligatoires.

  • Dyskératose congénitale et troubles des télomères associés

    1. Pour être éligibles, les patients doivent répondre aux critères suivants :

       je. Doit avoir des preuves d'échec du BM, défini comme une biopsie de la moelle osseuse démontrant une cellularité <25% en plus des cytopénies du sang périphérique

       ii. Doit avoir une analyse de la longueur des télomères lymphocytaires effectuée dans un établissement certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), démontrant des télomères <1 % pour l'âge

       iii. Des tests spécifiques de séquençage de gène pour définir la mutation génétique causale sont fortement recommandés, bien que non obligatoires.

  • Syndrome de Shwachman-Diamond

    1. Pour être éligibles, les patients doivent répondre aux critères suivants :

       je. Doit avoir des tests génétiques confirmant une mutation du gène du syndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) et / ou des caractéristiques cliniques classiques du syndrome de Shwachman-Diamond, y compris l'insuffisance pancréatique, les anomalies musculo-squelettiques et les endocrinopathies

       ii. Doit avoir développé un échec du BM trilignage, y compris une cellularité du BM < 25 %.

    2. Les patients répondant aux critères ci-dessus pour le syndrome de Shwachman-Diamond seront éligibles pour le régime de conditionnement n° 1 avec dosage de l'irradiation corporelle totale (TBI) et du cyclophosphamide selon le régime de la dyskératose congénitale

• Conditions d'insuffisance héréditaire de la moelle osseuse associées à une insuffisance prédominante d'une seule lignée

  • Neutropénie congénitale sévère

    1. Pour être éligibles, les patients doivent répondre aux critères suivants :

    je. Avoir un ANC de base < 500/µL avant le traitement par le G-CSF

ii. Nécessite un traitement chronique au G-CSF supérieur à 3 doses par semaine afin de maintenir un ANC > 1000/µL

iii. Avoir un test génétique démontrant une mutation dans un gène connu pour provoquer une neutropénie congénitale sévère et / ou avoir un test négatif pour les causes auto-immunes de neutropénie ou une biopsie BM démontrant l'arrêt de la lignée myéloïde au stade précurseur des neutrophiles.

iv. Antécédents d'infection bactérienne ou fongique grave associée à une neutropénie, y compris, mais sans s'y limiter, une pneumonie, une ostéomyélite, une mastoïdite ou une bactériémie. S'il n'y a pas d'antécédents d'infection, doit par ailleurs présenter des signes de toxicité due à un traitement chronique au G-CSF, y compris une ostéopénie, une splénomégalie ou des anomalies cytogénétiques isolées.

• Troubles isolés de l'érythropoïèse :

  1. Comprend, mais sans s'y limiter : i. Anémie Diamond-Blackfan (DBA) ii. Anémie dysérythropoïétique congénitale (ADC) iii. Anémie sidéroblastique congénitale (ACS) 2. Les critères d'admissibilité comprennent : i. Dépendance chronique aux transfusions de globules rouges (GR), avec une fréquence minimale de toutes les 8 semaines ii. Aspiration et biopsie de BM démontrant une hypoplasie érythroïde sélective ou une dysérythropoïèse iii. Pour les patients atteints de DBA, doivent avoir échoué à au moins un essai thérapeutique avec des corticostéroïdes iv. Les causes virales et auto-immunes acquises d'anémie hypo-productive ont été exclues v. Des tests génétiques spécifiques visant à définir la mutation causale sont recommandés mais pas obligatoires

  o Syndromes congénitaux de thrombocytopénie

  1. Inclut, mais sans s'y limiter, les patients atteints de thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale causée par des mutations du gène MPL 2. Les critères d'éligibilité incluent : i. Dépendance à la transfusion plaquettaire avec une fréquence de transfusion minimale de toutes les 8 semaines ii. Les causes infectieuses, auto-immunes et autres de thrombocytopénie secondaire ont été exclues iii. Le séquençage génétique du gène MPL est requis iv. Des tests génétiques supplémentaires pour les causes de thrombocytopénie familiale sont recommandés mais pas obligatoires

• État de la fonction d'organe

  • Rénal : créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge
  • Hépatique : Transaminases <= 5x limite supérieure de la normale. Bilirubine < 2,0 mg/dL (sauf élévation due à la maladie de Gilbert ou à une anémie hémolytique connue).
  • Cardiaque : fraction de raccourcissement >= 27 %
  • Pulmonaire : capacité de diffusion (DLCO) > 50 % prédite chez les patients suffisamment âgés pour se conformer aux tests de la fonction pulmonaire (PFT) ou aucun besoin initial en oxygène pour les patients plus jeunes.
  • Performances Lansky ou Karnofsky >= 60

• Critères des maladies infectieuses

  • Aucune infection active non traitée
  • Les patients présentant des infections bactériennes probables doivent recevoir un traitement antibactérien approprié et démontrer une réponse au traitement
  • Les patients présentant des infections fongiques probables doivent avoir eu au moins 2 semaines d'antibiotiques antifongiques appropriés et être asymptomatiques.
  • Les patients présentant des symptômes compatibles avec une infection virale active seront différés jusqu'à ce que les symptômes viraux disparaissent. Les patients présentant des signes de cytomégalovirus (CMV), de virus d'Epstein-Barr (EBV) ou d'une autre virémie connue doivent recevoir un traitement approprié pour éliminer la virémie avant de commencer le traitement de l'étude.
• Consentement signé par le parent/tuteur ou capable de donner son consentement si >= 18 ans

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ne répondent pas aux critères de maladie, d'organe ou infectieux.
• Patients ayant un diagnostic clinique de syndrome myélodysplasique (SMD) défini par l'association d'une dysplasie médullaire et d'une lésion cytogénétique classique (monosomie 7, trisomie 8 par ex.), avec ou sans excès de blastes.
• Patients sans donneur compatible haplo-identique non apparenté ou apparenté compatible avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) disponible. Les patients avec un donneur apparenté parfaitement compatible ne sont pas non plus éligibles.
• Femelles enceintes. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif.

Sélection et éligibilité des donneurs :

• La sélection des donneurs sera conforme au 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) du U.S. Food and Drug Administration's Code of Federal Regulations

Test des donneurs :

• Le donneur non apparenté répond aux critères de don du Programme national des donneurs de moelle
• Pour les donneurs apparentés partiellement appariés, les procédures standard de greffe de moelle osseuse (BMT) de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) s'appliquent pour déterminer l'éligibilité du donneur, y compris la sélection des donneurs et les tests pour les agents et maladies transmissibles pertinents. Le programme de collecte des donneurs est accrédité FACT.
• Pour les donneurs apparentés partiellement appariés, si le sujet a un syndrome iBMF génétiquement confirmé, le donneur apparenté doit être évalué pour ce trouble et le test doit être négatif
• Les tests de dépistage des maladies infectieuses du donneur seront conformes aux normes de pratique actuelles du programme de greffe de sang et de moelle osseuse, conformément à la partie 1271 du 21 CFR. Les dossiers médicaux et les antécédents du donneur sont examinés pour confirmer que le donneur est exempt de facteurs de risque infectieux et répond aux critères d'éligibilité du donneur tels que définis par 21 CFR 127.

Appariement des donneurs

• Typage HLA haute résolution aux locus HLA-A, -B, -C, DRB1 et DQB1
• Donneur non apparenté
• Le donneur doit être un antigène et un allèle correspondant à ≥ 8/10 locus HLA
• Chez le donneur avec 2 mésappariements, un seul mésappariement impliquant HLA-A, -B ou -DRB1 sera autorisé
• Donneur et centre de collecte prêt à subir une mobilisation et une aphérèse
• Donneur apparenté partiellement apparié
• Le donneur apparenté doit être ≥ 5/10 mais < 10/10 compatibilité HLA
• Le donneur doit accepter de subir une mobilisation du G-CSF et une aphérèse des cellules souches.