PSCT de doador não relacionado e parcialmente compatível com depleção αβ do receptor de células T (TCR) para pacientes com BMF

Critério de inclusão:

• Condições de Insuficiência da Medula Óssea Adquirida e Herdada Associadas à Insuficiência da Medula Óssea Trilinear

  • Anemia Aplástica Adquirida

    1. Deve atender aos critérios para anemia aplástica (AA) grave ou muito grave, definida por:

       eu. Biópsia de medula óssea demonstrando celularidade <25% geral ou biópsia de medula óssea que é hipocelular para a idade por relatório de patologia com reduções em quaisquer duas linhagens hematopoiéticas (mielóide, eritróide ou megacariócito)

       ii. Além disso, 2 dos seguintes devem ser atendidos:

       1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 500/µL (grave) ou < 200/µL (muito grave). A ANC atual ou a última ANC antes do início do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) podem ser usadas.
       2. plaquetas < 30.000/µL ou dependência de transfusão
       3. contagem absoluta de reticulócitos < 40.000/µL

       iii. Avaliação negativa para condições hereditárias de insuficiência da medula óssea (ver abaixo)

       4. Não deve ter diagnóstico concomitante de síndrome mielodisplásica

    2. Os pacientes que atendem a outros critérios de elegibilidade podem receber a terapia do estudo como abordagem de tratamento inicial, desde que um doador elegível não aparentado ou aparentado ("haplo") esteja disponível
    3. Os pacientes que receberam terapia de supressão imune anterior serão elegíveis se tiverem doença refratária ou recidivante definida de acordo com o julgamento do médico responsável pelo tratamento, pelo menos 12 semanas após o início da terapia de supressão imune. Pacientes recidivantes que previamente preencheram critérios hematológicos para anemia aplástica grave não precisam atender a esses critérios hematológicos para anemia aplástica grave no momento da recidiva para serem elegíveis para transplante.

  • Hemoglobinúria Paroxística Noturna

    1. Os pacientes devem fazer testes (ex. Citometria de fluxo demonstrando células com expressão ausente de cluster de diferenciação 55 (CD55) ou cluster de diferenciação 59 (CD59) demonstrando um clone de HPN em mais de 10% dos glóbulos vermelhos e/ou granulócitos do sangue periférico, juntamente com evidência clínica ou laboratorial de intravascular hemólise, tais como:

       eu. Lactato desidrogenase elevada (LDH)

       ii. Haptoglobina sérica baixa a ausente

       iii. Hemoglobinúria

       4. reticulocitose

       v. Estudos demonstrando ativação aberrante do complemento

    2. Os pacientes que apresentam pequenos clones de hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), sem evidência de hemólise e atendem aos critérios para AA grave ou muito grave, conforme definido acima, serão classificados como AA adquirida para estratificação do tratamento.

  • Anemia de Fanconi

    1. Para ser elegível, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

       eu. Deve ter evidência de falha de MO, definida como uma biópsia de medula óssea demonstrando celularidade <25%, além de citopenias no sangue periférico

       ii. Deve ter teste de quebra cromossômica (estresse) realizado demonstrando maior sensibilidade a danos no DNA causados ​​por mitomicina C (MMC) ou diepoxibutano (DEB)

       iii. Testes específicos para definir o subtipo de Anemia de Fanconi por meio de sequenciamento genético para mutações causais ou estudos de grupos de complementação são fortemente recomendados, embora não sejam obrigatórios.

  • Disqueratose congênita e distúrbios relacionados aos telômeros

    1. Para ser elegível, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

       eu. Deve ter evidência de falha de MO, definida como uma biópsia de medula óssea demonstrando celularidade <25%, além de citopenias no sangue periférico

       ii. Deve ter a análise do comprimento dos telômeros de linfócitos realizada em uma instalação certificada pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), demonstrando telômeros <1% para a idade

       iii. O teste específico de sequenciamento de genes para definir a mutação genética causadora é fortemente recomendado, embora não seja obrigatório.

  • Síndrome de Shwachman-Diamond

    1. Para ser elegível, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

       eu. Deve ter teste genético confirmando uma mutação no gene da síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) e/ou características clínicas clássicas da síndrome de Shwachman-Diamond, incluindo insuficiência pancreática, anomalias musculoesqueléticas e endocrinopatias

       ii. Deve ter desenvolvido falha de BM de trilinhagem, incluindo celularidade de BM < 25%.

    2. Os pacientes que atendem aos critérios acima para a síndrome de Shwachman-Diamond serão elegíveis para o regime de condicionamento nº 1 com dosagem de Total Body Irradiation (TBI) e ciclofosfamida de acordo com o regime de disceratose congênita

• Condições hereditárias de falha da medula óssea associadas à falha predominante de linhagem única

  • Neutropenia Congênita Grave

    1. Para serem elegíveis, os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

    eu. Ter um ANC basal < 500/µL antes da terapia com G-CSF

ii. Requer terapia crônica com G-CSF maior que 3 doses por semana para manter uma CAN > 1000/µL

iii. Ter testes genéticos demonstrando mutação(ões) em um gene conhecido por causar neutropenia congênita grave e/ou ter teste negativo para causas autoimunes de neutropenia ou biópsia de MO demonstrando parada da linhagem mieloide no estágio precursor de neutrófilos.

4. História de infecção bacteriana ou fúngica grave associada a neutropenia, incluindo, entre outros, pneumonia, osteomielite, mastoidite ou bacteremia. Se não houver histórico de infecção, deve haver evidências de toxicidade devido à terapia crônica com G-CSF, incluindo osteopenia, esplenomegalia ou anormalidades citogenéticas isoladas.

• Distúrbios isolados da eritropoiese:

  1. Inclui, mas não se limita a: i. Anemia de Diamond-Blackfan (DBA) ii. Anemia Diseritropoiética Congênita (ADC) iii. Anemia Sideroblástica Congênita (CSA) 2. Os critérios de elegibilidade incluem: i. Dependência crônica de transfusão de hemácias (RBC), com frequência mínima de 8 em 8 semanas ii. Aspirado e biópsia de MO demonstrando hipoplasia eritróide seletiva ou diseritropoiese iii. Para pacientes com DBA, deve ter falhado pelo menos uma tentativa terapêutica com corticosteroides iv. Causas virais e autoimunes adquiridas de anemia hipoprodutiva foram excluídas v. Testes genéticos específicos para tentar definir a mutação causadora são recomendados, mas não obrigatórios

  o Síndromes de Trombocitopenia Congênita

  1. Inclui, mas não está limitado a, pacientes com Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita causada por mutações no gene MPL 2. Os critérios de elegibilidade incluem: i. Dependência de transfusão de plaquetas com frequência mínima de transfusão a cada 8 semanas ii. Causas infecciosas, autoimunes e outras de trombocitopenia secundária foram excluídas iii. O sequenciamento genético do gene MPL é necessário iv. Testes genéticos adicionais para causas de trombocitopenia familiar são recomendados, mas não obrigatórios

• Estado da função do órgão

  • Renal: Creatinina sérica <1,5x limite superior do normal para a idade
  • Hepático: Transaminases <= 5x limite superior do normal. Bilirrubina <2,0 mg/dL, (a menos que elevação devido à doença de Gilbert ou anemia hemolítica conhecida).
  • Cardíaco: fração de encurtamento >= 27%
  • Pulmonar: Capacidade de difusão (DLCO) >= 50% previsto em pacientes com idade suficiente para cumprir os testes de função pulmonar (PFTs) ou sem necessidade de oxigênio basal para pacientes mais jovens.
  • Desempenho de Lansky ou Karnofsky >= 60

• Critérios de doenças infecciosas

  • Sem infecções ativas e não tratadas
  • Pacientes com prováveis ​​infecções bacterianas devem estar recebendo terapia antibacteriana apropriada e demonstrando resposta à terapia
  • Pacientes com prováveis ​​infecções fúngicas devem ter pelo menos 2 semanas de antibióticos antifúngicos apropriados e ser assintomáticos.
  • Pacientes com sintomas consistentes com infecção viral ativa serão adiados até que os sintomas virais resolvam. Pacientes com evidência de citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV) ou outra viremia conhecida devem receber terapia apropriada para eliminar a viremia antes de iniciar a terapia do estudo.
• Consentimento assinado pelos pais/responsável ou capaz de dar consentimento se >= 18 anos

Critério de exclusão:

• Pacientes que não atendem aos critérios de doença, órgão ou infecção.
• Pacientes com diagnóstico clínico de síndrome mielodisplásica (SMD) definida pela combinação de displasia da medula óssea e lesão citogenética clássica (Monossomia 7, Trissomia 8, por exemplo), com ou sem excesso de blastos.
• Pacientes sem nenhum doador haploidêntico compatível compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA) compatível disponível. Pacientes com doadores aparentados totalmente compatíveis também não são elegíveis.
• Fêmeas grávidas. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo.

Seleção e elegibilidade de doadores:

• A seleção de doadores cumprirá o Código 21 de Regulamentos Federais (CFR 1271) do Código de Regulamentos Federais da Food and Drug Administration dos EUA

Teste de doador:

• Doador não aparentado atende aos critérios do Programa Nacional de Doadores de Medula para doação
• Para doadores aparentados parcialmente compatíveis, os procedimentos padrão de transplante de medula óssea (BMT) do Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) se aplicam para determinar a elegibilidade do doador, incluindo triagem de doadores e testes para doenças e agentes de doenças transmissíveis relevantes. O programa de coleta de doadores é credenciado pelo FACT.
• Para doadores aparentados parcialmente compatíveis, se o indivíduo tiver síndrome iBMF geneticamente confirmada, o doador aparentado deve ser avaliado quanto a esse distúrbio e o teste deve ser negativo
• O teste de doenças infecciosas do doador será de acordo com os Padrões de Prática do Programa de Transplante de Sangue e Medula atuais de acordo com 21 CFR Parte 1271. Os registros médicos e o histórico do doador são revisados ​​para confirmar que o doador está livre de fatores de risco infecciosos e atende aos critérios de elegibilidade do doador, conforme definido pelo 21 CFR 127.

Correspondência de doadores

• Digitação HLA de alta resolução nos loci HLA-A, -B, -C, DRB1 e DQB1
• doador não aparentado
• O doador deve ser um antígeno e alelo correspondentes em ≥ 8/10 HLA Loci
• No doador com 2 incompatibilidades, apenas uma incompatibilidade envolvendo HLA-A, -B ou -DRB1 será permitida
• Doador e centro de coleta dispostos a realizar mobilização e aférese
• Doador aparentado parcialmente compatível
• O doador aparentado deve ser ≥ 5/10, mas < 10/10 HLA compatível
• O doador deve estar disposto a passar por mobilização de G-CSF e aférese de células-tronco.