Nesouvisející a částečně odpovídající PSCT souvisejícího dárce s deplecí αβ receptoru T buněk (TCR) u pacientů s BMF

Kritéria pro zařazení:

• Stavy získané a zděděné selhání kostní dřeně spojené s trilineárním selháním kostní dřeně

  • Získaná aplastická anémie

    1. Musí splňovat kritéria pro těžkou nebo velmi těžkou aplastickou anémii (AA), definovaná:

       i. Biopsie kostní dřeně prokazující celularitu <25 % celkově nebo biopsie kostní dřeně, která je celkově hypocelulární vzhledem k věku podle patologického hlášení s redukcí jakýchkoli dvou hematopoetických linií (myeloidní, erytroidní nebo megakaryocytární)

       ii. Kromě toho musí být splněny 2 z následujících:

       1. absolutní počet neutrofilů (ANC) < 500/µL (závažná) nebo < 200/µL (velmi závažná). Může být použit aktuální ANC nebo poslední ANC před zahájením faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF).
       2. trombocyty < 30 000/µl nebo závislost na transfuzi
       3. absolutní počet retikulocytů < 40 000/µl

       iii. Negativní hodnocení dědičného selhání kostní dřeně (viz níže)

       iv. Nesmí mít doprovodnou diagnózu myelodysplastického syndromu

    2. Pacienti, kteří splňují jiná kritéria způsobilosti, mohou dostávat studijní terapii jako počáteční léčebný přístup za předpokladu, že je k dispozici vhodný nepříbuzný nebo nepříbuzný dárce („haplo“).
    3. Pacienti, kteří již dříve podstoupili imunosupresivní terapii, budou způsobilí, pokud mají refrakterní nebo recidivující onemocnění definované podle úsudku ošetřujícího lékaře alespoň 12 týdnů po zahájení imunosupresivní terapie. Pacienti s relapsem, kteří dříve splňovali hematologická kritéria pro těžkou aplastickou anémii, nemusí splňovat tato hematologická kritéria pro těžkou aplastickou anémii v době relapsu, aby byli způsobilí k transplantaci.

  • Paroxysmální noční hemoglobinurie

    1. Pacienti musí mít vyšetření (např. Průtoková cytometrie prokazující expresi buněk s nepřítomným shlukem diferenciace 55 (CD55) nebo shlukem diferenciace 59 (CD59) prokazující klon PNH ve více než 10 % červených krvinek periferní krve a/nebo granulocytů, spolu s klinickým nebo laboratorním průkazem intravaskulárního hemolýza, jako například:

       i. Zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH)

       ii. Nízký až chybějící sérový haptoglobin

       iii. Hemoglobinurie

       iv. Retikulocytóza

       v. Studie prokazující aberantní aktivaci komplementu

    2. Pacienti, kteří mají malé klony paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), bez známek hemolýzy a splňují kritéria pro těžkou nebo velmi těžkou AA definovanou výše, budou klasifikováni jako získaná AA pro stratifikaci léčby.

  • Fanconiho anémie

    1. Aby byli pacienti způsobilí, musí splňovat následující kritéria:

       i. Musí mít známky selhání BM, definované jako biopsie kostní dřeně prokazující buněčnost < 25 % kromě cytopenií periferní krve

       ii. Musí být provedeno testování poškození chromozomů (zátěžové) prokazující zvýšenou citlivost na poškození DNA způsobené mitomycinem C (MMC) nebo diepoxybutanem (DEB)

       iii. Důrazně se doporučuje, i když není vyžadováno, specifické testování k definování podtypu Fanconiho anémie prostřednictvím genetického sekvenování pro kauzativní mutace nebo komplementačních skupinových studií.

  • Dyskeratosis Congenita a související poruchy telomer

    1. Aby byli pacienti způsobilí, musí splňovat následující kritéria:

       i. Musí mít známky selhání BM, definované jako biopsie kostní dřeně prokazující buněčnost < 25 % kromě cytopenií periferní krve

       ii. Musí být provedena analýza délky telomer lymfocytů v certifikovaném zařízení Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), která prokazuje telomery <1 % ile vzhledem k věku

       iii. Důrazně se doporučuje, i když není vyžadováno, specifické testování genového sekvenování k definování kauzativní genetické mutace.

  • Shwachmanův-Diamantový syndrom

    1. Aby byli pacienti způsobilí, musí splňovat následující kritéria:

       i. Musí mít genetické vyšetření potvrzující mutaci v genu Shwachman-Bodian-Diamond syndrom (SBDS) a/nebo klasické klinické příznaky Shwachman-Diamond syndromu, včetně pankreatické insuficience, muskuloskeletálních anomálií a endokrinopatií

       ii. Musí se vyvinout trilineární selhání BM, včetně celulárnosti BM < 25 %.

    2. Pacienti splňující výše uvedená kritéria pro Shwachmanův-Diamondův syndrom budou způsobilí pro kondiční režim č. 1 s dávkováním Total Body Irradiation (TBI) a cyklofosfamidu podle režimu dyskeratosis congenita

• Stavy dědičného selhání kostní dřeně spojené s převládajícím selháním jedné linie

  • Těžká vrozená neutropenie

    1. Aby byli pacienti způsobilí, musí splňovat následující kritéria:

    i. Před léčbou G-CSF mějte výchozí ANC < 500/µl

ii. Vyžaduje chronickou terapii G-CSF větší než 3 dávky týdně, aby se udržela hodnota ANC > 1000/µL

iii. Mít genetické testy prokazující mutaci (mutace) v genu, o kterém je známo, že způsobuje těžkou vrozenou neutropenii, a/nebo mít negativní testy na autoimunitní příčiny neutropenie nebo biopsii BM prokazující zástavu myeloidní linie ve stádiu prekurzoru neutrofilů.

iv. Závažná bakteriální nebo plísňová infekce spojená s neutropenií v anamnéze, včetně, ale bez omezení, pneumonie, osteomyelitidy, mastoiditidy nebo bakteriémie. Pokud není v anamnéze infekce, musí mít jinak známky toxicity v důsledku chronické terapie G-CSF, včetně osteopenie, splenomegalie nebo izolovaných cytogenetických abnormalit.

• Izolované poruchy erytropoézy:

  1. Zahrnuje mimo jiné: i. Diamantová-Blackfanova anémie (DBA) ii. Kongenitální dyserytropoetická anémie (CDA) iii. Kongenitální sideroblastická anémie (CSA) 2. Kritéria způsobilosti zahrnují: i. Chronická závislost na transfuzi červených krvinek (RBC), s minimální frekvencí každých 8 týdnů ii. Aspirát BM a biopsie prokazující selektivní erytroidní hypoplazii nebo dyserytropoézu iii. U pacientů s DBA musí selhat alespoň jedna terapeutická studie s kortikosteroidy iv. Získané virové a autoimunitní příčiny hypoproduktivní anémie byly vyloučeny v. Specifické genetické testování pokoušející se definovat příčinnou mutaci je doporučeno, ale není vyžadováno

  o Syndromy vrozené trombocytopenie

  1. Zahrnuje, ale není omezen na pacienty s vrozenou amegakaryocytární trombocytopenií způsobenou mutacemi v genu MPL. 2. Kritéria způsobilosti zahrnují: i. Závislost na transfuzi krevních destiček s minimální frekvencí transfuzí každých 8 týdnů ii. Infekční, autoimunitní a jiné příčiny sekundární trombocytopenie byly vyloučeny iii. Genetické sekvenování genu MPL je vyžadováno iv. Dodatečné genetické vyšetření na příčiny familiární trombocytopenie je doporučeno, ale není vyžadováno

• Stav funkce orgánu

  • Renální: Sérový kreatinin <1,5x horní hranice normálu pro věk
  • Jaterní: Transaminázy <= 5x horní hranice normálu. Bilirubin <2,0 mg/dl, (pokud není zvýšen v důsledku Gilbertsovy choroby nebo známé hemolytické anémie).
  • Srdeční: frakce zkrácení >= 27 %
  • Plicní: Difuzní kapacita (DLCO) >= 50 % předpovězená u pacientů dostatečně starých na to, aby vyhověli testu plicních funkcí (PFT) nebo u mladších pacientů neměli žádnou základní potřebu kyslíku.
  • Výkon Lanského nebo Karnofského >= 60

• Kritéria infekčních chorob

  • Žádné aktivní, neléčené infekce
  • Pacienti s pravděpodobnými bakteriálními infekcemi musí dostávat vhodnou antibakteriální léčbu a musí prokázat odpověď na léčbu
  • Pacienti s pravděpodobnými plísňovými infekcemi musí mít alespoň 2 týdny odpovídající antimykotika a být asymptomatičtí.
  • Pacienti se symptomy odpovídajícími aktivní virové infekci budou odloženi, dokud virové symptomy nevymizí. Pacienti s prokázaným cytomegalovirem (CMV), virem Epstein-Barrové (EBV) nebo jinou známou virémií musí před zahájením studijní terapie dostat vhodnou léčbu k odstranění virémie.
• Podepsaný souhlas rodičem/zákonným zástupcem nebo schopen udělit souhlas, pokud je >= 18 let

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří nesplňují kritéria onemocnění, orgánu nebo infekce.
• Pacienti s klinickou diagnózou myelodysplastického syndromu (MDS) definovaným kombinací dysplazie kostní dřeně a klasické cytogenetické léze (např. Monosomie 7, Trisomie 8), s nadbytkem blastů nebo bez nich.
• Pacienti, kteří nemají k dispozici vhodného nepříbuzného nebo příbuzného haploidentického dárce s blízkým lidským leukocytárním antigenem (HLA). Pacienti s vhodným plně odpovídajícím příbuzným dárcem také nejsou způsobilí.
• Březí samice. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test.

Výběr dárce a způsobilost:

• Výběr dárce bude v souladu s 21 kodexem federálních předpisů (CFR 1271) kodexu federálních předpisů amerického úřadu pro potraviny a léčiva

Testování dárců:

• Nepříbuzný dárce splňuje kritéria Národního programu dárcovství dřeně pro dárcovství
• Pro částečně shodné příbuzné dárce platí standardní postupy transplantace kostní dřeně (BMT) Dětské nemocnice ve Philadelphii (CHOP) pro stanovení způsobilosti dárce, včetně screeningu dárců a testování na relevantní původce přenosných chorob a nemocí. Program odběru dárců je akreditován FACT.
• U částečně shodných příbuzných dárců, pokud má subjekt geneticky potvrzený syndrom iBMF, musí být příbuzný dárce hodnocen na tuto poruchu a testování musí být negativní
• Testování infekčního onemocnění dárce bude probíhat podle aktuálních standardů praxe programu transplantace krve a dřeně podle 21 CFR část 1271. Zdravotní záznamy dárce a anamnéza jsou přezkoumány, aby se potvrdilo, že dárce je bez infekčních rizikových faktorů a splňuje kritéria způsobilosti dárce, jak je definováno v 21 CFR 127.

Párování dárců

• Typizace HLA ve vysokém rozlišení na lokusech HLA-A, -B, -C, DRB1 a DQB1
• Nepříbuzný dárce
• Dárce musí odpovídat antigenu a alele na ≥ 8/10 HLA lokusů
• U dárce se 2 neshodami bude povolena pouze jedna neshoda zahrnující HLA-A, -B nebo -DRB1
• Dárcovské a odběrové centrum ochotné podstoupit mobilizaci a aferézu
• Částečně shodný příbuzný dárce
• Příbuzný dárce musí odpovídat HLA ≥ 5/10, ale < 10/10
• Dárce musí být ochoten podstoupit mobilizaci G-CSF a aferézu kmenových buněk.