Niespokrewniony i częściowo dopasowany PSCT spokrewnionego dawcy z niedoborem αβ receptora limfocytów T (TCR) u pacjentów z BMF

Kryteria przyjęcia:

• Nabyte i odziedziczone stany niewydolności szpiku kostnego związane z trójliniową niewydolnością szpiku kostnego

  • Nabyta niedokrwistość aplastyczna

    1. Musi spełniać kryteria ciężkiej lub bardzo ciężkiej niedokrwistości aplastycznej (AA), określone przez:

       I. Biopsja szpiku kostnego wykazująca komórkowość <25% ogółem lub biopsja szpiku kostnego, która jest ogólnie hipokomórkowa dla wieku na podstawie raportu patologicznego ze zmniejszeniem liczby dowolnych dwóch linii krwiotwórczych (mieloidalnej, erytroidalnej lub megakariocytów)

       II. Ponadto muszą być spełnione 2 z poniższych warunków:

       1. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 500/µl (ciężkie) lub < 200/µl (bardzo ciężkie). Można zastosować aktualną ANC lub ostatnią ANC przed rozpoczęciem podawania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
       2. płytki krwi < 30 000/µl lub zależność od transfuzji
       3. bezwzględna liczba retikulocytów < 40 000/µl

       iii. Negatywna ocena w kierunku dziedzicznej niewydolności szpiku kostnego (patrz poniżej)

       iv. Nie może mieć towarzyszącego rozpoznania zespołu mielodysplastycznego

    2. Pacjenci spełniający inne kryteria kwalifikowalności mogą otrzymać badaną terapię jako początkowe podejście do leczenia, pod warunkiem, że dostępny jest kwalifikujący się dawca niespokrewniony lub spokrewniony („haplo”)
    3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię immunosupresyjną, będą kwalifikować się, jeśli mają chorobę oporną na leczenie lub nawrót choroby, zdefiniowaną zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, co najmniej 12 tygodni po rozpoczęciu terapii immunosupresyjnej. Pacjenci z nawrotem, którzy wcześniej spełniali kryteria hematologiczne ciężkiej niedokrwistości aplastycznej, nie muszą spełniać tych kryteriów hematologicznych ciężkiej niedokrwistości aplastycznej w momencie nawrotu, aby kwalifikować się do przeszczepu.

  • Napadowa nocna hemoglobinuria

    1. Pacjenci muszą mieć wykonane badania (np. Cytometria przepływowa wykazująca ekspresję komórek bez klastra różnicowania 55 (CD55) lub klastera różnicowania 59 (CD59) wykazująca klon PNH w ponad 10% krwinek czerwonych krwi obwodowej i/lub granulocytów, wraz z klinicznymi lub laboratoryjnymi dowodami obecności wewnątrznaczyniowej hemoliza, taka jak:

       I. Podwyższona dehydrogenaza mleczanowa (LDH)

       II. Haptoglobina w surowicy od małej do nieobecnej

       iii. Hemoglobinuria

       iv. Retikulocytoza

       v. Badania wykazujące nieprawidłową aktywację dopełniacza

    2. Pacjenci z małymi klonami napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH), bez objawów hemolizy i spełniający kryteria ciężkiego lub bardzo ciężkiego AA, jak zdefiniowano powyżej, zostaną sklasyfikowani jako nabyty AA w celu stratyfikacji leczenia.

  • Anemia Fanconiego

    1. Aby się zakwalifikować, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

       I. Musi mieć dowód niewydolności BM, zdefiniowany jako biopsja szpiku kostnego wykazująca komórkowość <25% oprócz cytopenii krwi obwodowej

       II. Musi mieć przeprowadzone badanie pękania chromosomów (stres), wykazujące zwiększoną wrażliwość na uszkodzenia DNA spowodowane przez mitomycynę C (MMC) lub diepoksybutan (DEB)

       iii. Specyficzne badania w celu określenia podtypu niedokrwistości Fanconiego poprzez sekwencjonowanie genetyczne pod kątem mutacji sprawczych lub badania grupowe komplementacji są zdecydowanie zalecane, choć nie wymagane.

  • Dyskeratoza Wrodzona i pokrewne zaburzenia telomerów

    1. Aby się zakwalifikować, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

       I. Musi mieć dowód niewydolności BM, zdefiniowany jako biopsja szpiku kostnego wykazująca komórkowość <25% oprócz cytopenii krwi obwodowej

       II. Musi mieć wykonaną analizę długości telomerów limfocytów w placówce certyfikowanej przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA), wykazującą telomery <1% ile dla wieku

       iii. Zdecydowanie zaleca się, choć nie jest to wymagane, specyficzne badanie sekwencjonowania genów w celu określenia przyczynowej mutacji genetycznej.

  • Zespół Shwachmana-Diamonda

    1. Aby się zakwalifikować, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

       I. Musi mieć badania genetyczne potwierdzające mutację w genie zespołu Shwachmana-Bodiana-Diamonda (SBDS) i/lub klasyczne cechy kliniczne zespołu Shwachmana-Diamonda, w tym niewydolność trzustki, anomalie układu mięśniowo-szkieletowego i endokrynopatie

       II. Musi rozwinąć się trójliniowa niewydolność BM, w tym komórkowość BM <25%.

    2. Pacjenci spełniający powyższe kryteria zespołu Shwachmana-Diamonda będą kwalifikować się do schematu kondycjonującego nr 1 z dawkowaniem naświetlania całego ciała (TBI) i cyklofosfamidu zgodnie ze schematem dyskeratosis congenita

• Odziedziczone wady szpiku kostnego związane z dominującą niewydolnością pojedynczej linii

  • Ciężka wrodzona neutropenia

    1. Aby kwalifikować się, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

    I. Mieć wyjściowe ANC < 500/µL przed terapią G-CSF

II. Wymagać przewlekłej terapii G-CSF większej niż 3 dawki tygodniowo w celu utrzymania ANC > 1000/µL

iii. Wykonać badania genetyczne wykazujące mutacje w genie, o których wiadomo, że powodują ciężką wrodzoną neutropenię i/lub mieć negatywny wynik testu na autoimmunologiczne przyczyny neutropenii lub biopsję BM wykazującą zatrzymanie linii mieloidalnej na etapie prekursora neutrofili.

iv. Historia ciężkiego zakażenia bakteryjnego lub grzybiczego związanego z neutropenią, w tym między innymi zapalenie płuc, zapalenie kości i szpiku, zapalenie wyrostka sutkowatego lub bakteriemia. Jeśli nie ma historii infekcji, musi mieć inne dowody toksyczności spowodowanej przewlekłą terapią G-CSF, w tym osteopenią, splenomegalią lub izolowanymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi.

• Izolowane zaburzenia erytropoezy:

  1. Obejmuje między innymi: Anemia Diamonda-Blackfana (DBA) ii. Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna (CDA) iii. Wrodzona niedokrwistość syderoblastyczna (CSA) 2. Kryteria kwalifikacji obejmują: Przewlekłe uzależnienie od transfuzji krwinek czerwonych (RBC), z minimalną częstotliwością co 8 tygodni ii. Aspirat BM i biopsja wykazujące selektywną hipoplazję erytroidalną lub dyserytropoezę iii. W przypadku pacjentów z DBA, co najmniej jedna próba terapeutyczna z kortykosteroidami dożylnymi zakończyła się niepowodzeniem. Wykluczono nabyte wirusowe i autoimmunologiczne przyczyny niedokrwistości niedorodnej v. Zaleca się, ale nie jest wymagane, specyficzne badanie genetyczne mające na celu określenie mutacji sprawczej

  o Zespoły wrodzonej małopłytkowości

  1. Obejmuje, ale nie ogranicza się do pacjentów z wrodzoną trombocytopenią amegakariocytarną spowodowaną mutacjami w genie MPL 2. Kryteria kwalifikacji obejmują: Zależność od transfuzji płytek krwi z minimalną częstotliwością transfuzji co 8 tygodni ii. Wykluczono zakaźne, autoimmunologiczne i inne przyczyny wtórnej trombocytopenii iii. Wymagane jest sekwencjonowanie genetyczne genu MPL iv. Dodatkowe badania genetyczne w celu wykrycia przyczyn rodzinnej trombocytopenii są zalecane, ale nie wymagane

• Stan funkcji narządów

  • Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5x górna granica normy dla wieku
  • Wątroba: aminotransferaz <= 5x górna granica normy. Bilirubina <2,0 mg/dl (chyba że podwyższenie spowodowane chorobą Gilberta lub znaną niedokrwistością hemolityczną).
  • Sercowy: frakcja skracająca >= 27%
  • Płuc: pojemność dyfuzyjna (DLCO) >= 50% wartości przewidywanej u pacjentów w wieku wystarczającym do wykonania badania czynności płuc (PFT) lub brak podstawowego zapotrzebowania na tlen u młodszych pacjentów.
  • Wydajność Lansky'ego lub Karnofsky'ego >= 60

• Kryteria choroby zakaźnej

  • Brak aktywnych, nieleczonych infekcji
  • Pacjenci z prawdopodobnymi infekcjami bakteryjnymi muszą otrzymywać odpowiednią terapię przeciwbakteryjną i wykazywać odpowiedź na leczenie
  • Pacjenci z prawdopodobnym zakażeniem grzybiczym muszą być leczeni odpowiednimi antybiotykami przeciwgrzybiczymi przez co najmniej 2 tygodnie i być bezobjawowi.
  • Pacjenci z objawami wskazującymi na aktywną infekcję wirusową zostaną odroczeni do czasu ustąpienia objawów wirusowych. Pacjenci z potwierdzonym wirusem cytomegalii (CMV), wirusem Epsteina-Barra (EBV) lub inną znaną wiremią muszą otrzymać odpowiednią terapię w celu usunięcia wiremii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Podpisana zgoda rodzica/opiekuna lub osoby zdolnej do wyrażenia zgody, jeśli >= 18 lat

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów dotyczących choroby, narządu lub zakażenia.
• Pacjenci z rozpoznaniem klinicznym zespołu mielodysplastycznego (MDS) definiowanego jako połączenie dysplazji szpiku kostnego i klasycznych zmian cytogenetycznych (monosomia 7, np. trisomia 8), z nadmiarem blastów lub bez.
• Pacjenci bez odpowiedniego, niespokrewnionego lub spokrewnionego, dopasowanego haploidentycznie dawcy, niespokrewnionego lub pokrewnego dawcy dopasowanego pod względem antygenu leukocytów ludzkich (HLA) Pacjenci z odpowiednim, w pełni dopasowanym spokrewnionym dawcą również nie kwalifikują się.
• Kobiety w ciąży. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego.

Wybór i kwalifikacja dawców:

• Wybór dawcy będzie zgodny z 21 Kodeksem Przepisów Federalnych (CFR 1271) Kodeksu Przepisów Federalnych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków

Badanie dawcy:

• Dawca niespokrewniony spełnia kryteria Narodowego Programu Dawców Szpiku dotyczące dawstwa
• W przypadku częściowo dopasowanych spokrewnionych dawców zastosowanie mają standardowe procedury przeszczepu szpiku kostnego (BMT) Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (CHOP) w celu określenia uprawnień dawców, w tym badania przesiewowe dawców i testy pod kątem odpowiednich czynników i chorób zakaźnych. Program zbierania darczyńców jest akredytowany przez FACT.
• W przypadku częściowo dopasowanych spokrewnionych dawców, jeśli osobnik ma genetycznie potwierdzony zespół iBMF, spokrewniony dawca musi zostać zbadany pod kątem tego zaburzenia, a test musi być ujemny
• Badania dawcy na obecność chorób zakaźnych będą przeprowadzane zgodnie z obowiązującymi standardami postępowania w ramach programu przeszczepiania krwi i szpiku, zgodnie z 21 CFR część 1271. Dokumentacja medyczna i historia dawcy są przeglądane w celu potwierdzenia, że ​​dawca jest wolny od czynników ryzyka zakaźnego i spełnia kryteria kwalifikacji dawcy określone w 21 CFR 127.

Dopasowanie dawcy

• Typowanie HLA w wysokiej rozdzielczości w loci HLA-A, -B, -C, DRB1 i DQB1
• Niespokrewniony dawca
• Dawca musi być zgodny pod względem antygenu i allelu w loci HLA ≥ 8/10
• W przypadku dawcy z 2 niezgodnościami dopuszczalna jest tylko jedna niezgodność obejmująca HLA-A, -B lub -DRB1
• Dawca i ośrodek zbiórki chętny do poddania się mobilizacji i aferezie
• Częściowo dopasowany spokrewniony dawca
• Pokrewny dawca musi mieć dopasowanie HLA ≥ 5/10, ale < 10/10
• Dawca musi wyrazić chęć poddania się mobilizacji G-CSF i aferezie komórek macierzystych.