Ikke-relatert og delvis matchet beslektet donor-PSCT med T-cellereseptor (TCR) αβ-deplesjon for pasienter med BMF

Inklusjonskriterier:

• Tilstander knyttet til ervervet og arvet benmargssvikt knyttet til trilineær benmargssvikt

  • Ervervet aplastisk anemi

    1. Må oppfylle kriteriene for alvorlig eller svært alvorlig aplastisk anemi (AA), definert av:

       Jeg. Benmargsbiopsi som demonstrerer cellularitet på <25 % total eller benmargsbiopsi som er totalt hypocellulær for alder etter patologirapport med reduksjoner i to hematopoetiske avstamninger (myeloid, erytroid eller megakaryocytt)

       ii. I tillegg må 2 av følgende være oppfylt:

       1. absolutt nøytrofiltall (ANC) < 500/µL (alvorlig) eller < 200/µL (svært alvorlig). Gjeldende ANC eller siste ANC før start av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) kan brukes.
       2. blodplater < 30 000/µL eller transfusjonsavhengighet
       3. absolutt retikulocyttantall < 40 000/µL

       iii. Negativ evaluering for arvelige benmargssvikttilstander (se nedenfor)

       iv. Må ikke ha medfølgende diagnose myelodysplastisk syndrom

    2. Pasienter som oppfyller andre kvalifikasjonskriterier kan motta studieterapi som den første behandlingstilnærmingen forutsatt at en kvalifisert urelatert eller mismatchende relatert ("haplo") donor er tilgjengelig
    3. Pasienter som tidligere har mottatt immunsuppresjonsterapi vil være kvalifisert dersom de har refraktær eller residiverende sykdom definert i henhold til behandlende klinikers vurdering, minst 12 uker etter oppstart av immunsuppresjonsterapi. Residivpasienter som tidligere har oppfylt hematologiske kriterier for alvorlig aplastisk anemi, trenger ikke oppfylle disse hematologiske kriteriene for alvorlig aplastisk anemi ved tilbakefall for å være kvalifisert for transplantasjon.

  • Paroksysmal nattlig hemoglobinuri

    1. Pasienter må ha testing (f. Flowcytometri som viser celler med fraværende klynge av differensiering 55 (CD55) eller klynge av differensiering 59 (CD59) uttrykk som viser en PNH-klon i mer enn 10 % av perifere røde blodceller og/eller granulocytter, sammen med kliniske eller laboratoriebevis for intravaskulær hemolyse, for eksempel:

       Jeg. Forhøyet laktatdehydrogenase (LDH)

       ii. Lavt til fraværende serumhaptoglobin

       iii. Hemoglobinuri

       iv. Retikulocytose

       v. Studier som viser avvikende komplementaktivering

    2. Pasienter som har små paroksysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) kloner, ingen tegn på hemolyse, og oppfyller kriterier for alvorlig eller svært alvorlig AA som definert ovenfor, vil bli klassifisert som ervervet AA for behandlingsstratifisering.

  • Fanconi anemi

    1. For å være kvalifisert må pasienter oppfylle følgende kriterier:

       Jeg. Må ha bevis på BM-svikt, definert som en benmargsbiopsi som viser cellularitet på <25 % i tillegg til perifere blodcytopenier

       ii. Må ha kromosombrudd (stress) testing som viser økt følsomhet for DNA-skader forårsaket av mitomycin C (MMC) eller diepoksybutan (DEB)

       iii. Spesifikk testing for å definere undertypen av Fanconi-anemi gjennom genetisk sekvensering for kausative mutasjoner eller komplementeringsgruppestudier anbefales sterkt, men ikke nødvendig.

  • Dyskeratosis Congenita og relaterte telomere lidelser

    1. For å være kvalifisert må pasienter oppfylle følgende kriterier:

       Jeg. Må ha bevis på BM-svikt, definert som en benmargsbiopsi som viser cellularitet på <25 % i tillegg til perifere blodcytopenier

       ii. Må ha lymfocyttelomerlengdeanalyse utført ved et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert anlegg, som viser telomerer <1%ile for alder

       iii. Spesifikk testing av gensekvensering for å definere den forårsakende genetiske mutasjonen anbefales sterkt, men ikke nødvendig.

  • Shwachman-diamant syndrom

    1. For å være kvalifisert må pasienter oppfylle følgende kriterier:

       Jeg. Må ha genetisk testing som bekrefter en mutasjon i Shwachman-Bodian-Diamond syndrom (SBDS) genet, og/eller klassiske kliniske trekk ved Shwachman-Diamond Syndrome, inkludert bukspyttkjertelinsuffisiens, muskel-skjelettanomalier og endokrinopatier

       ii. Må ha utviklet trilineage BM-svikt, inkludert BM-cellularitet < 25 %.

    2. Pasienter som oppfyller kriteriene ovenfor for Shwachman-Diamond syndrom vil være kvalifisert for kondisjoneringsregime #1 med dosering av total kroppsbestråling (TBI) og cyklofosfamid i henhold til dyseratosis congenita-regimet

• Arvede benmargssvikttilstander assosiert med dominerende enkeltlinjesvikt

  • Alvorlig medfødt nøytropeni

    1. Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å være kvalifisert:

    Jeg. Ha en baseline ANC < 500/µL før G-CSF-behandling

ii. Krever kronisk G-CSF-behandling mer enn 3 doser per uke for å opprettholde en ANC > 1000/µL

iii. Har genetisk testing som viser mutasjon(er) i et gen som er kjent for å forårsake alvorlig medfødt nøytropeni og/eller har negativ testing for autoimmune årsaker til nøytropeni eller BM-biopsi som viser myeloid avstamningsstopp på nøytrofil forløperstadium.

iv. Anamnese med alvorlig bakteriell eller soppinfeksjon assosiert med nøytropeni, inkludert, men ikke begrenset til, lungebetennelse, osteomyelitt, mastoiditt eller bakteriemi. Hvis ingen infeksjonshistorie, må ellers ha tegn på toksisitet på grunn av kronisk G-CSF-behandling, inkludert osteopeni, splenomegali eller isolerte cytogenetiske abnormiteter.

• Isolerte forstyrrelser av erytropoese:

  1. Inkluderer, men ikke begrenset til: i. Diamond-Blackfan Anemi (DBA) ii. Medfødt dyserytropoietisk anemi (CDA) iii. Medfødt sideroblastisk anemi (CSA) 2. Kvalifikasjonskriterier inkluderer: i. Kronisk røde blodlegemer (RBC) Transfusjonsavhengighet, med minimumsfrekvens hver 8. uke ii. BM-aspirat og biopsi som viser selektiv erytroidhypoplasi eller dyserytropoiese iii. For pasienter med DBA, må ha mislyktes i minst én terapeutisk studie med kortikosteroider iv. Ervervede virale og autoimmune årsaker til hypoproduktiv anemi har blitt ekskludert v. Spesifikk genetisk testing som forsøker å definere årsaksmutasjonen anbefales, men ikke nødvendig

  o Medfødt trombocytopenisyndrom

  1. Inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med medfødt amegakaryocytisk trombocytopeni forårsaket av mutasjoner i MPL-genet 2. Kvalifikasjonskriterier inkluderer: i. Blodplatetransfusjonsavhengighet med en minimumstransfusjonsfrekvens på hver 8. uke ii. Infeksiøse, autoimmune og andre årsaker til sekundær trombocytopeni er utelukket iii. Genetisk sekvensering av MPL-genet er nødvendig iv. Ytterligere genetisk testing for årsaker til familiær trombocytopeni anbefales, men ikke nødvendig

• Organfunksjonsstatus

  • Nyre: Serumkreatinin <1,5x øvre normalgrense for alder
  • Lever: Transaminaser <= 5x øvre normalgrense. Bilirubin <2,0 mg/dL, (med mindre økning på grunn av Gilberts sykdom eller kjent hemolytisk anemi).
  • Hjerte: forkortende fraksjon >= 27 %
  • Pulmonal: Diffuserende kapasitet (DLCO) >= 50 % forutsagt hos pasienter som er gamle nok til å overholde lungefunksjonstesting (PFT) eller ingen grunnlinjebehov for oksygen for yngre pasienter.
  • Lansky eller Karnofsky ytelse >= 60

• Kriterier for infeksjonssykdommer

  • Ingen aktive, ubehandlede infeksjoner
  • Pasienter med sannsynlige bakterielle infeksjoner må få passende antibakteriell terapi og demonstrere terapirespons
  • Pasienter med sannsynlige soppinfeksjoner må ha hatt minst 2 uker med passende anti-sopp antibiotika og være asymptomatiske.
  • Pasienter med symptomer forenlig med aktiv virusinfeksjon vil bli utsatt til virussymptomene forsvinner. Pasienter med tegn på cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) eller annen kjent viremi må få egnet behandling for å fjerne viremi før studiebehandlingen startes.
• Signert samtykke fra foresatte eller kan gi samtykke dersom >= 18 år

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke oppfyller kriterier for sykdom, organ eller infeksjon.
• Pasienter med en klinisk diagnose myelodysplastisk syndrom (MDS) definert ved kombinasjon av benmargsdysplasi og klassisk cytogenetisk lesjon (Monosomy 7, Trisomi 8 f.eks.), med eller uten overflødige blaster.
• Pasienter uten egnet, nært humant leukocyttantigen (HLA)-matchet urelatert eller relatert haploidentisk matchet donor tilgjengelig. Pasienter med egnet fullstendig matchet relatert donor er heller ikke kvalifisert.
• Gravide kvinner. Alle kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest.

Donorvalg og kvalifisering:

• Valg av donor vil være i samsvar med 21 Code of Federal Regulations (CFR 1271) i U.S. Food and Drug Administrations Code of Federal Regulations

Donortesting:

• Ikke-relatert giver oppfyller National Marrow Donor Program-kriterier for donasjon
• For delvis matchede beslektede givere gjelder standardprosedyrer for benmargstransplantasjon (BMT) fra Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) for å bestemme donorkvalifisering, inkludert donorscreening og testing for relevante smittsomme sykdommer og sykdommer. Donorinnsamlingsprogrammet er FACT-akkreditert.
• For delvis matchede beslektede givere, hvis forsøkspersonen har genetisk bekreftet iBMF-syndrom, må beslektet donor vurderes for denne lidelsen og testing må være negativ
• Infeksjonssykdomstesting av donor vil være i henhold til gjeldende blod- og margtransplantasjonsprogramstandarder i henhold til 21 CFR Part 1271. Donormedisinske journaler og historie gjennomgås for å bekrefte at donoren er fri for smittsomme risikofaktorer og oppfyller donorkvalifikasjonskriteriene som definert av 21 CFR 127.

Donormatching

• Høyoppløselig HLA-typing ved HLA-A, -B, -C, DRB1 og DQB1 loci
• Ikke-relatert giver
• Donor må være et antigen- og allelmatch ved ≥ 8/10 HLA Loci
• Hos donorer med 2 uoverensstemmelser, vil bare ett uoverensstemmelser som involverer HLA-A, -B eller -DRB1 tillates
• Giver og innsamlingssentral villig til å gjennomgå mobilisering og aferese
• Delvis matchet relatert donor
• Relatert donor må være ≥ 5/10, men < 10/10 HLA-match
• Donor må være villig til å gjennomgå G-CSF-mobilisering og stamcelleaferese.